- 奥拉帕利（olaparib）是“first-in-class”PARP抑制剂，基于“合成致死”原理，通过阻断携带同源重组缺陷（HRR）的肿瘤细胞的DNA损伤修复反应，在杀伤肿瘤细胞的同时，让健康细胞免受伤害。
- 2020 ESMO（2020年欧洲肿瘤医学协会年会）2020年9月18日至2020年9月22日在线上召开举行虚拟会议。
- PROfound研究是第一个也是唯一1个研究PARP抑制剂治疗前列腺癌的III期临床试验。今年早些时候公布的结果促使奥拉帕利获得美国FDA的批准，使其成为首个针对前列腺癌的基因靶向药物之一，并揭示了肿瘤中存在DNA修复缺陷的前列腺癌患者在疾病发展和预后方面的改善。
2020年09月20日，PROfound研究在NEJM杂志和ESMO大会上同步发表最终结果，研究通过更长的随访时间证明接受奥拉帕利治疗的患者生存率显著提高。
PROfound是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签试验，共入组387例mCRPC男性患者，所有受试者在参与HRR信号通路的15个基因（BRCA 1/2、ATM、CDK12等）中至少一个基因发生突变，并且在接受新型激素药物治疗后发生疾病进展。
根据基因突变亚型的不同，受试者被分为两个队列：队列A包括245例患者，BRCA1、BRCA2或ATM基因中至少有一个发生突变；队列B包括142例患者，在其他12个预先指定的基因（FANCL、CHEK2、CDK12等）中至少有一个突变。各队列又分别按2：1比例随机分至奥拉帕利组和阿比特龙/恩杂鲁胺组，其中共256例患者接受奥拉帕利，131例患者接受阿比特龙/恩杂鲁胺治疗。
主要研究结果
在对PROfound试验数据的最终分析中，研究人员发现，奥拉帕利相比阿比特龙/恩扎鲁胺更有效地阻止了有错误DNA修复基因的前列腺癌生长。
队列A中，与恩杂鲁胺/阿比特龙相比，奥拉帕利显著延长了中位OS（19.1个月 vs 14.7个月，HR 0.69；95％CI, 0.50–0.97；P=0.02）。需要注意的是，67%的对照组患者在疾病进展后交叉至奥拉帕利组。校正交叉因素后，死亡风险降低58%（HR=0.42，95％CI, 0.19–0.91）。
队列A中总生存期的Kaplan-Meier估计值（A）和相应的交叉调整敏感性分析（B）。
队列B中，两组的中位OS分别为14.1个月和11.5个月（HR=0.96）。校正交叉因素后，队列B的OS HR为0.83。
队列B中总生存期的Kaplan-Meier估计值（A）和相应的交叉调整敏感性分析（B）。
总人群中，两组的中位OS分别为17.3个月和14个月（HR=0.79）。校正交叉因素后，总人群的OS HR为0.55。
总人群中总生存期的Kaplan-Meier估计值（A）和相应的交叉调整敏感性分析（B）。
此外，该研究还达到了携带广泛HRR基因（BRCA 1/2，ATM，CDK12和其他11个HRRm基因）mCRPC患者中的rPFS关键次要终点。在整个HRRm患者群体中，与接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的患者相比，奥拉帕利治疗组的放射学无进展生存期显著延长（中位rPFS：5.8个月 vs 3.5个月）、疾病进展或死亡风险显著降低51%（HR=0.49[95%CI:0.38-0.63]，p＜0.0001）。
安全性方面，奥拉帕利的耐受性与之前的临床研究中观察到的一致。
研究结论：尽管对照组有67%患者交叉至奥拉帕利组，奥拉帕利仍显著改善携带BRCA1、BRCA2或ATM基因突变，且先前已接受过靶向激素疗法（如恩杂鲁胺/阿比特龙）晚期前列腺癌患者的OS获益。总人群中，奥拉帕利组的OS也有改善趋势。基于分子分型，PROfound研究是PARP抑制剂在mCRPC患者显示出OS获益的首个III期前瞻性研究。www.100pei.com
扫一扫 
