进展|Keytruda(帕博利珠单抗)美国获完全批准治疗某些患有晚期微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)实体瘤

2023年03月29日（新泽西州罗威）默克公司，在美国和加拿大以外被称为默沙东（MSD），今天宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已完全批准默克公司的抗 PD-1 疗法 KEYTRUDA 用于治疗患有不可切除或转移性高微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 实体瘤的成人和儿童患者，经 FDA 批准的测试确定，这些患者在先前治疗后取得进展并且没有令人满意的替代方案治疗方案。

从加速批准转变为完全（常规）批准是基于 2 期 KEYNOTE-158、KEYNOTE-164 和 KEYNOTE-051 试验的结果，包括 30 多种癌症的 504 名成人和儿童患者的数据。这标志着基于预测性生物标志物的免疫疗法首次获得全面批准。

完全批准是基于三个多中心、非随机、开放标签的多队列试验的数据。KEYNOTE-164 ( NCT02460198 ) 招募了 124 名晚期 MSI-H/dMMR 结直肠癌患者，这些患者在接受氟嘧啶和奥沙利铂或伊立替康治疗后进展，有或没有基于抗 VEGF/EGFR mAb 的治疗。KEYNOTE-158 ( NCT02628067 )招募了 373 名晚期 MSI-H/dMMR 非结直肠癌患者，这些患者在先前治疗后出现疾病进展。患者要么前瞻性地纳入 MSI-H/dMMR 肿瘤（队列 K），要么在 10 个实体肿瘤队列之一（队列 AJ）中进行回顾性鉴定。KEYNOTE-051 ( NCT02332668) 招募了七名患有 MSI-H/dMMR 癌症的儿科患者。所有试验都排除了患有自身免疫性疾病或需要免疫抑制的医学病症的患者。无论组织学如何，分别使用聚合酶链反应（局部或中央）或免疫组织化学（局部或中央）确定 MSI 或 MMR 肿瘤状态。

成年患者每三周接受 KEYTRUDA 200 mg 静脉注射（儿童患者每三周接受 2 mg/kg），直至出现不可接受的毒性、疾病进展或最多 24 个月。在 KEYNOTE-164 和 KEYNOTE-158 中，第一年每 9 周评估一次肿瘤状态，之后每 12 周评估一次。在 KEYNOTE-051 中，肿瘤状态评估在 24 周内每八周进行一次，之后每 12 周进行一次。主要疗效结果指标是客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)，由盲法独立中央审查根据 RECIST v1.1 进行评估（修改为遵循最多 10 个靶病灶和最多 5 个靶病灶） KEYNOTE-158 中的器官），并由研究者根据 KEYNOTE-051 中的 RECIST v1.1 进行评估。

在三项试验的汇总分析中，KEYTRUDA 的 ORR 为 33.3%（95% CI，29.2-37.6），包括 10.3% 的完全缓解率和 23.0% 的部分缓解率，中位随访时间为 20.1个月（范围，0.1 至 71.4 个月）。在有反应的患者 (n=168) 中，77% 的反应持续 12 个月或更长时间，39% 的反应持续 36 个月或更长时间。中位 DOR 为 63.2 个月（范围，1.9+ 至 63.9+ 个月）。

在 MSI-H/dMMR 结直肠癌患者（n=124）中，KEYTRUDA 的 ORR 为 34%（95% CI，26%-43%），DOR 范围为 4.4 至 58.5+ 个月。在患有其他 MSI-H/dMMR 非结直肠实体瘤 (n=380) 的患者中，包括子宫内膜癌、胃癌或胃食管交界处癌、小肠癌、脑癌、卵巢癌、胆道癌、胰腺癌、肉瘤、乳腺癌癌症、宫颈癌、神经内分泌癌、前列腺癌、肾上腺皮质癌、间皮瘤、甲状腺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、唾液腺癌、肾细胞癌和其他癌症（包括肛门癌、头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌） 、腹膜后癌、睾丸癌、阴道癌、外阴癌、阑尾腺癌、肝细胞癌、

在 KEYNOTE-158 和 KEYNOTE-164 中，接触 KEYTRUDA 的中位持续时间为 6.2 个月（范围，1 天至 53.5 个月）。在 KEYNOTE-051 中，中位暴露持续时间为 2.1 个月（范围：1 天至 25 个月）。