新药|Givlaari(givosiran)美国获批治疗急性肝卟啉症(AHP)

Givlaari（givosiran）是治疗AHP的皮下注射RNAi疗法，靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1），开发用于治疗急性肝卟啉症（AHP）。该药每月给药1次，可持续显著降低诱导的肝脏ALAS1水平，从而将神经毒性血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）降低至正常水平。通过减少这些中间产物的积累，Givlaari能够有效预防或减少严重和危及生命的AHP发作的发生，控制慢性症状，并减轻疾病负担。Givlaari采用Alnylam公司的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性，并具有一个宽泛的治疗指数。

2019年11月20日 RNAi疗法开发企业Alnylam制药宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准RNAi药物Givlaari（givosiran）治疗急性肝卟啉症（AHP）成人患者.

Givlaari是Alnylam公司在过去16个月内获得FDA批准的全球第2款RNAi药物，也是GalNAc偶联RNA疗法的全球首次批准。之前，FDA授予了Givlaari突破性药物资格和孤儿药资格。在欧盟方面，Givlaari正在接受欧洲药品管理局（EMA）的加速评估，之前已被授予了优先药物资格（PRIME）和孤儿药资格。

批准基于III期临床研究ENVISION的积极数据，这是有史以来最大规模的AHP介入研究。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多国研究，在18个国家的36个临床中心对94例AHP患者进行了治疗。今年3月公布的数据，研究达到了主要终点和多个次要终点。

• 与安慰剂相比，Givlaari将AHP患者卟啉病年发生次数减少了70%（95%CI:60%,80%）。
• Givlaari治疗也使静脉注射血红素的使用、尿中神经毒性血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）表现出类似的减少。
• Givlaari最常见的不良反应（至少20%的患者报告）是恶心（27%）和注射部位反应（25%），其他不良反应（发生率比安慰剂高5%）包括皮疹、血清肌酐升高、转氨酶升高和疲劳。
• Givlaari临床开发项目中有1例患者出现过敏反应，经医疗管理解决。

在美国，Givlaari（givosiran）的治疗费用，预计每年需要 $575,000 美元, 经过保险或者折扣后，预计价格降至每年 $442,000 美元. 每支注射剂的价格为 $39,000美元。

急性肝卟啉症（AHP）是一类非常罕见的遗传性疾病，其特征是使人衰弱的、潜在危及生命的发作，对一些患者来说，疾病的慢性表现会对日常功能和生活质量产生负面影响。AHP的长期并发症包括慢性神经性疼痛、高血压、慢性肾病和肝病。AHP由4种亚型组成，每种亚型均由导致肝内血红素生物合成途径的一种酶缺乏的遗传缺陷引起：

这些缺陷导致神经毒性血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）的积聚，ALA被认为是主要的神经毒性中间产物，引起疾病发作以及两次发作之间的持续症状。AHP患者经常会遭受慢性疼痛和无法忍受的、致衰性的疾病发作，可用的治疗方案有限。