7种治疗先天性高胰岛素性低血糖血症(CHI)的药物

先天性高胰岛素性低血糖血症（Congenital Hyperinsulinemic Hypoglycemia，CHI）又称婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症(PHHI)。患有这种疾病的人有异常高水平的胰岛素，经常发生低血糖症。

在婴儿和幼儿中，这些事件的特征是嗜睡，易怒或喂养困难。反复发作的低血糖会增加严重并发症的风险，如呼吸困难，癫痫发作，智力残疾，视力丧失，脑损伤和昏迷。先天性高胰岛素血症的严重程度在受影响的个体中差异很大，甚至在同一家庭的成员中也是如此。大约60％患有这种疾病的婴儿在出生后的第一个月内经历了低血糖发作。其他受影响的儿童在儿童早期就会出现低血糖症。与典型的低血糖发作不同，低发血症最常发生在没有食物（禁食）或运动后的时期，先天性高胰岛素血症患者的低血糖发作也可能在进食后发生。

2018年5月11日，该疾病被列入中国国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

以药物治疗为主，如药物治疗无效可外科治疗（开腹胰腺切除术）。

治疗药物

1、葡萄糖（glucose）

肠胃外葡萄糖输注：静脉葡萄糖输注以维持血糖正常。葡萄糖在生物学领域具有重要地位，是活细胞的能量来源和新陈代谢中间产物，即生物的主要供能物质。植物可通过光合作用产生葡萄糖，在医药领域广泛应用。

2、胰高血糖素（glucagon）

胰增血糖素/抗胰岛素/胰岛素B，与胰岛素相对抗，起着增加血糖的作用，亦称升血糖素，多为注射制剂。

3、二氮嗪（Diazoxide）

K_ATP通道校正剂，速效降压药，降压明显时，使肾血流量和肾小球滤过率暂时降低，但持续时间不长。二氮嗪抑制胰腺β细胞分泌胰岛素；抑制磷酸二酯酶，增加细胞内cAMP或促进儿茶酚胺释放，使血糖升高，故可作升糖药。患有CHI的患者，特别是那些使用二氮嗪治疗的患者通常会有食物厌恶症。

二氮嗪通常对所有形式的CHI有效，二氮嗪的初始剂量为5mg / kg /天，分三次给药，最高剂量可增至15-20mg / kg /天。

二氮嗪最严重的副作用是液体潴留，心力衰竭和相关的电解质不平衡。诱发的肺动脉高压的二氮嗪是另一种威胁生命的副作用，需要停止治疗。

在新生儿期，噻嗪类利尿剂（例如氯噻嗪7-10mg / kg /天，分两次服用）通常与二氮嗪一起给药以防止液体潴留。

4、氯噻嗪（chlorothiazide）

利尿药及降压药，用于多种类型水肿及高血压病。

6、兰瑞肽（LAR，Lanreotide）

即长效奥曲肽缓释剂。每月注射长效生长抑素类似物已被验证为CHI治疗和管理的有效选择。由于常规的奥曲肽疗法需要每日多剂量注射，这会给患者和家庭带来负担，降低对治疗的依从性并对生活质量产生负面影响。长效奥曲肽缓释剂的配方增加了半衰期，每28天给药1次。

7、硝苯地平（Nifedipine）

硝苯地平，一种L型钙通道阻滞剂，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞，主要作为降压药使用。由于钙通道在胰岛β细胞分泌胰岛素中起关键作用，因此硝苯地平已被用于治疗CHI。在一项专门长期使用硝苯地平的研究中，表明K _ATP的突变通道基因可能使L型钙通道对硝苯地平治疗无效。

推荐剂量为0.25-2.5 mg / kg /天，分为2-3剂。罕见副作用是低血压，特别发生在剂量高于0.5 mg / kg /天时。

新的和潜在的未来疗法

大多数患有弥漫性CHI且二氮嗪治疗无效的患者通常需要胰腺切除术。在一些患者中，尽管进行了这种大手术，仍然存在低血糖症。因此，需要新颖的医学治疗以试图避免近乎完全的胰腺切除术，这并不总是有效。

1、西罗莫司(Rapamycin)

西罗莫司（雷帕霉素）是一种具有抗增殖能力的免疫抑制剂，可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。mTOR抑制剂在CHI中的作用机制尚未完全阐明。

据报道，西罗莫司是一种有效且安全的药物，适用于严重的二氮嗪无反应，弥漫性CHI，无副作用。在最近一项评估西罗莫司治疗10名二氮嗪无反应性CHI患者的疗效的报告中，mTOR抑制作用仅在3名患者中有效（30％）。此外，两名对西罗莫司无反应的患者的胰腺组织未显示β细胞增殖减少。因此，据称抑制mTOR信号传导不会下调CHI患者的β细胞增殖。因此，需要进一步的研究，理想的临床试验形式，以评估mTOR抑制剂在CHI患者中的功效。

由于西罗莫司具有免疫抑制作用引起的潜在不良反应（可能与剂量有关），因此测量血液水平对于达到最佳治疗水平至关重要。最常见的不良反应是口腔炎，感染风险增加，免疫抑制，肾功能不全，疲劳，肺炎和血清氨基转移酶或血脂水平升高。

2、胰高血糖素样肽-1受体拮抗剂：Exendin-（9-39）

Exendin-（9-39）是在小鼠和人类（特定GLP-1受体拮抗剂）。在Sur-1敲除小鼠中，显示Exendin-（9-39）降低cAMP水平并抑制胰岛素分泌，从而提高空腹血浆葡萄糖水平。另一项研究表明，exendin-（9-39）可预防低血糖，并在K _ATP突变个体的长期禁食期间维持正常血糖。这些有希望的结果表明GLP-1受体是K _ATP的治疗靶标突变。最近，在患有CHI的患者中的毒蜥外泌肽 – （9-39）的第一群体药代动力学模型中，最大推荐起始剂量被确定为27mg / kg /天，静脉内。该结果为将来CHI新生儿的临床试验提供了最佳给药方案。

3、生酮饮食

CHI通常剥夺大脑的主要和替代能源，分别是葡萄糖和酮体。在哺乳期间，酮体构成了大脑的主要能量基质。然而，在成人脑中，葡萄糖是主要的能量来源。在酮体浓度的增加提高大脑中的（它们的氧化率）。因此，生酮饮食已被用作难治性癫痫和缺血和兴奋性毒性实验模型的辅助治疗选择。HH诱导严重的神经低血糖症，并且还抑制糖原异生，糖原分解，脂解作用，并最终抑制脂肪酸氧化，这导致酮体合成的抑制。这使得大脑更容易受到低血糖的神经损伤。Maiorana等报道了尽管进行了药物治疗，但由于自发性GCK激活突变和反复发作的低血糖事件，对CHI 患儿进行了生酮饮食试验。在前六个月后，患者没有癫痫发作，脑电图正常化，心理发育和生活质量显着恢复。尽管这种治疗方法需要进一步研究，但这些初步研究结果表明，生酮饮食可能对选定的CHI病例产生神经保护作用。

源文档：《先天性高胰岛素血症：诊断和治疗更新》