进展|15款治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的C-MET抑制剂研究

受体酪氨酸激酶c-Met：也被称为酪氨酸蛋白激酶蛋氨酸或肝细胞生长因子受体（HGFR），是一种蛋白质，该蛋白质具有酪氨酸激酶活性，在人体中由MET 基因编码。

异常活跃的MET引发肿瘤生长，形成新的血管（血管生成），其为肿瘤提供营养物，并且癌症扩散至其他器官（转移）。MET在许多类型的人类恶性肿瘤中失调，包括肾，肝，胃，乳腺和脑的癌症。通常，仅干细胞和祖细胞表达MET，其允许这些细胞有创（伤）时生长，以在胚胎中产生新组织或在成人中再生受损组织。但是，癌症干细胞被认为劫持了正常干细胞表达MET的能力，从而成为癌症持续存在并扩散到体内其他部位的原因。Met / HGFR的过表达以及其肝细胞生长因子配体共表达的自分泌活化都与肿瘤发生有关。

描述在非小细胞肺癌（NSCLC）中，C-MET 原癌基因及其蛋白质产物MET（也称为肝细胞生长因子[HGF]受体）和同源配体是NSCLC中正在研究的潜在药物靶标，将是本文的重点。

MET抑制在非小细胞肺癌中的作用

MET基因突变

已经发现MET编码序列中的一些基因突变与肿瘤发生具有不同程度的相关性。大约3.5％的MET外显子14的改变作为肺腺癌的驱动突变，预示着较差的总体存活率。在大约20.0％的肺肉瘤样癌中发现MET外显子14改变，这是一种罕见的组织学亚型，对常规细胞毒性疗法相对难以控制。在一项对933例非鳞状NSCLC患者的研究中，MET外显子14改变的患者没有KRAS，EGFR或ERBB2的激活突变，或涉及ALK，ROS1或RET原癌基因的重排，因此与其他致癌基因相互排斥。然而，它们可以与其他改变重叠，例如MET扩增或拷贝数增加和MDM2原癌基因扩增。这种重叠的发生率取决于所用扩增的定义。MET外显子14突变的存在与高龄和阶段依赖性MET扩增相关，疾病阶段较高表明更可能存在并发MET扩增。并发基因组改变的存在，作为响应的潜在调节剂，以抑制MET。MET外显子14改变的肺癌将需要探索。MET酪氨酸激酶结构域中的突变很少在NSCLC中发现，因为暴露于先前疗法（例如酪氨酸激酶抑制剂（TKI））导致继发事件。

在体外，已发现小分子TKI和MET定向单克隆抗体在携带MET外显子14改变的细胞系中具有活性。这些结果已在临床中得到复制，一些病例报告患有肺腺癌的患者携带外显子14突变，对TKI的MET抑制有临床反应。在大多数报道中，最常见的外显子14改变是剪接供体突变和对选择性或多靶点激酶抑制剂的部分反应。这进一步增加了这些改变的药物开发的推动力，并且正在进行研究多靶向药物或选择性MET激酶抑制剂的治疗功效的临床试验。目前尚无文献记载这些患者使用抗MET或抗HGF抗体的临床反应。

MET基因扩增

已报道MET基因的扩增是2-4％TKI是NSCLC中的主要致癌事件，并且EGFR突变NSCLC中具有获得性EGFR TKI抗性的5-20％中的次要事件。在没有与其他驱动因素的致癌重叠的情况下，较低的比率可能表示MET相关的表型。尽管如此，MET扩增与NSCLC患者的预后不良有关，并提供了可靶向的改变。

已经探索了使用MET基因扩增作为生物标志物来预测对MET抑制剂的反应。在I期扩增队列中，13名MET扩增的NSCLC患者用克唑替尼治疗。应该注意的是，MET外显子14的改变在大约20％的病例中具有同时的高水平MET拷贝数增加。在EGFR突变的患者中，继发性MET扩增通过反式激活ErbB3信号传导导致获得性EGFR TKI抗性。这提供了关于各种进一步的临床试验探索患者突变EGFR（二期扩建塔顿试验，MET和EGFR TKI的组合的基本原理二期扩建INSIGHT试验）。

MET基因融合和重排

当在肉瘤细胞系中诱导致癌染色体重排Tpr-Met时首先鉴定MET。虽然MET融合基因产物不经常发现，Stransky等人他们最近在肺腺癌记，显示了涉及不同肿瘤类型的MET的易位事件。特别是在肺腺癌中，二聚化基序与完整激酶结构域的融合导致产生嵌合融合蛋白KIF5B-MET。这种新型融合可以解释部分MET致癌活化并代表潜在的治疗靶点。

肝细胞生长因子和肝细胞生长因子受体过度表达和MET激活

研究表明，较高水平的HGF配体可导致异常的MET活化和信号传导，而与受体水平的变化无关。发现基质细胞衍生HGF的增加的表达通过改变缺氧调节分子介导VEGF受体（VEGFR）抑制剂性和血管重塑在NSCLC。没有基因扩增的受体本身的过表达，例如，通过启动子去甲基化，可导致MET上调。类似地，在翻译水平的修饰可以导致MET过表达。

已显示HGF的过表达和MET的活化赋予对化学治疗剂的抗性。特别是在NSCLC中，在Chen等人的研究中，通过激活粘着斑激酶（FAK）和下调凋亡诱导因子的表达，显示 HGF通过MET诱导顺铂耐药。已显示MET响应电离辐射发生MET上调和HGF分泌增加。在Gao等人的临床前研究中，对MET的抑制导致癌细胞系的放射增敏。这些过程是否发生在辐射后的NSCLC中，并且介导抗性和远距离传播目前尚未得到解决。

MET抑制剂

小分子抑制剂

1、Capmatinib (INC280)

Capmatinib是ATP竞争性Ib型选择性MET抑制剂，通过在小鼠异种移植模型中，阻断c-MET依赖性信号传导，和与EGFR和HER-3的交叉对话，而显示出抗肿瘤活性（表1）。

在使用MET外显子14突变（GEOMETRY mono-1）的NSCLC患者的II期试验中，正在进一步研究Capmatinib 并且与厄洛替尼（erlotinib）联合用于EGFR TKI抗性NSCLC患者和获得性MET扩增（GEOMETRY duo-1）。

注：Capmatinib于2009年由瑞士诺华制药（Novartis）从Incyte公司授权获得并进行研发。

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2、Tepotinib  ( EMD1214063 )

Tepotinib是高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已在MET过度表达或扩增的NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性（表1）。在Ib期试验中，在中国MET + / EGFR突变体NSCLC患者中研究了tepotinib和吉非替尼（gefitinib）的组合。目前正在对MET外显子14改变的NSCLC 患者进行该药物的II期试验。另一项以2：1随机化方式进行的tepotinib加吉非替尼或顺铂/培美曲塞的II期临床试验目前也正在用于一线吉非替尼失败的Thr790Met阴性和MET +肿瘤患者。

3、Savolitinib （AZD6094,HMPL-504，HMPL-504; Volitinib)

Savolitinib是另一种高效的选择性的 c-Met 抑制剂，在临床前研究中显示出抗肿瘤活性，并进入I期和II期研究（表1）。在NSCLC患者的I期研究中，在MET基因拷贝数，基因扩增或高MET蛋白表达增加的患者中观察到初步的抗肿瘤活性。savolitinib的II期试验目前患者正在进行MET外显子14阳性肺肉瘤样癌。基于I期令人鼓舞的数据。目前正结合奥希替尼（osimertinib），进行全球II期研究。

SAR125844 是一种有效的、高度选择性的、可逆的、ATP竞争性的MET受体酪氨酸激酶 (RTK) 的抑制剂。SAR125844是静脉内给药的。在患者大约11％的低部分响应率与MET扩增实体瘤。目前停止了进一步的开发。

注：SAR125844由赛诺菲制药（sanofi ）开发。

5、Bozitinib（CBT101，PLB-1001，CBI-3103）伯瑞替尼

Bozitinib（伯瑞替尼）是临床开发中的另外的选择性MET抑制剂。在临床前肺癌模型中，与克唑替尼和capmatinib相比，Bozitinib具有更高的疗效。目前正在对Bozitinib进行一些临床试验，包括MET + NSCLC患者的I期临床试验。

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6、克唑替尼（crizotinib）

克唑替尼是一种多靶点激酶，最初是作为I型MET抑制剂（表1）开发的，靶向EGFR TKI的耐药途径; 然而，随后的临床开发转移到NSCLC中发现致癌ALK易位，因此其首次获得美国食品和药物管理局（FDA）对该NSCLC基因型的批准。

6.1 克唑替尼在携带MET扩增的转移性NSCLC的患者中进行测试

其中通过FISH的MET扩增用作I期试验中患者的选择标准。25例MET扩增的中间和高水平反应率表明肿瘤显著缩小分别为17％和67％。

6.2 克唑替尼在晚期MET增扩的NSCLC进一步研究正在进行中

6.3 最近MET外显子14改变的NSCLC 患者的抗肿瘤活性被纳入I期研究的扩展队列。18例患者中有8例出现部分反应，ORR为44％，9例患者病情稳定。该试验中患者的入组仍在继续，等待进一步分析。作为MET外显子14改变的肺癌患者的全国肺基质试验的一部分，它也在英国进行了测试。

6.4 克唑替尼与厄洛替尼的组合作为I期临床试验的一部分也进行了研究。

在150mg克唑替尼的最大耐受剂量下，18名患者中的1名具有部分反应，6名患者具有稳定的疾病。有关EGFR突变NSCLC患者对克唑替尼的反应的报告也出现在文献中，用于那些在EGFR TKI治疗期间具有从头MET突变或获得这些突变的患者，突出了MET改变作为EGFR TKI耐药机制的作用并提供理论依据。厄利替尼和克唑替尼组合在一名患有EGFR突变型NSCLC的70岁患者中具有显着的临床和放射学反应，其具有从头高水平的MET扩增，其经历了对厄洛替尼的原发性耐药。同样，在患有原发性EGFR突变体和继发性MET扩增的NSCLC的患者中观察到对厄洛替尼和克唑替尼的组合的反应，尽管最终出现了新的克唑替尼抗性突变MET Gly1108Cys.

注：克唑替尼有美国辉瑞制药持有，全球各国已经可以广泛的获取。

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7、卡博替尼（Cabozantinib，XL184）

卡博替尼 Cabozantinib是MET，ROS1，VEGFR，RET，KIT和FLT3的多激酶II型抑制剂（表1）。

8、Glesatinib （MGCD265 ）

Glesatinib是一种II型MET抑制剂。最近在对患有克唑替尼耐药的MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者中显示出临床活性，在Tyr1230His突变转移中证实了肿瘤反应。Glesatinib目前正处于非小细胞肺癌（NSCLC）的2期临床试验中。

注：Glesatinib由美国Mirati Therapeutics生物技术公司开发。

9、Sitravatinib  (MGCD516)

Sitravatinib是小分子多靶点酪酸激酶抑制剂，靶向MET，VEGFR2，RET、KDR、PDGFRA、KIT、TRK、DDR2、TAM家族（AXL和MERTK）和CBL、NTRK1。sitravatinib正在进行的2期临床试验，该2期临床试验旨在评估sitravatinib与nivolumab联合用药对先前经过免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展的NSCLC患者的作用。

注：Sitravatinib由美国Mirati Therapeutics生物技术公司开发。2018年1月，中国百济神州与Mirati Therapeutics宣布就sitravatinib签署了在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发、生产和商业化的独家授权协议，Mirati将保留在全球其他地区开发、生产和商业化sitravatinib的独家权益。

10、Merestinib (LY2801653)

Merestinib是II型ATP竞争的多激酶抑制剂,同时对c-Met、RON、FLT3、AXL、MERTK，FLT3，DDR1 / 2，MST1R和MKNK-1/2等激酶均具有抑制作用。

在临床前研究中，与没有MET扩增的细胞系相比，它对具有高MET基因扩增的肿瘤细胞系显示出数倍更强的抗增殖活性。类似地，研究表明两种MET自分泌异种移植小鼠模型（U-87MG，KP4），具有非常高的模型的显著抗肿瘤效果MET基因扩增（MKN45），与MET过表达和低的模型MET扩增。鉴于其令人印象深刻的多表型抗MET谱，它正在I期研究中进一步测试。

注：Merestinib是由美国礼来公司开发。

11、Tivantinib (ARQ 197)

Tivantinib被认为是MET的第一个选择性非ATP竞争性抑制剂，已经在许多临床试验中进行了测试（表1）。

然而，随后的研究表明其功效与MET信号传导无关，例如通过其抑制微管聚合和诱导细胞毒性作用的能力。

在一项随机II期临床试验中，评估了tivantinib联合厄洛替尼与厄洛替尼联合安慰剂治疗进展期晚期NSCLC患者的活性，确定了实验中3.8个月中位无进展生存期（PFS）的趋势。安慰剂组为2.3个月（p = 0.24）。⁷¹预先计划的亚组分析揭示了非鳞状NSCLC患者的改善，无论是PFS还是总生存（OS）与联合治疗。分子探索性分析发现了一种趋势，即益处量增加，与MET基因拷贝数增加水平直接相关，尽管这没有达到统计学意义。

这为随后的第三阶段MARQUEE研究提供了理论依据，比较了非鳞状NSCLC患者中的tivantinib加厄洛替尼与厄洛替尼的比较。然而，由于对OS主要终点的计划中期分析的负面结果，试验提前终止。

抗MET受体抗体

12、奥那妥珠单抗 Onartuzumab

Onartuzumab是一种人源化IgG1单价抗MET抗体，用于治疗晚期非小细胞肺癌。其具有与完全恒定结构域片段（Fc）融合的单个抗原结合片段（Fab），其抑制高亲和力HGF与MET的结合。

在MET IHC阴性肿瘤中，onartuzumab是有害的。在进一步的生物标志物分析中，与其他检查的探索标志物相比，MET IHC被证明是最有效的OS和PFS预测因子。在III期Met Lung研究中对药物的研究未能复制II期研究的阳性结果，并且在中期分析显示OS没有差异后试验过早结束。

注：Onartuzumab由美国基因泰克（Genentech）Inc开发

13、Emibetuzumab (LY2875358)

Emibetuzumab是一种人源化抗MET IgG4单克隆抗体，是抑制HGF依赖及非HGF依赖MET信号通路的双价抗体。Emibetuzumab阻止HGF与MET结合从而抑制MET配体依赖性激活。Emibetuzumab还可以触发MET受体内化从而降低膜MET表达，同样会抑制MET信号配体依赖性激活。

尽管其具有二价性并因此可能引起受体二聚化和激活，但不具有激动活性。它与onartuzumab不同，因为它也会诱导MET的降解。它显示了MET- AMP患有晚期肿瘤（包括NSCLC）的I期研究中的单药临床活性，MET IHC> 2患者的疾病控制率为26％。

在最近的另一项I期研究中，Emibetuzumab联合厄洛替尼治疗晚期或转移性NSCLC患者的ORR为14.3％，疾病控制率为28.6％。

Emibetuzumab目前正在接受EGFR突变NSCLC患者的II期研究，并与包括NSCLC在内的晚期实体瘤患者联合使用Ramucirumab（雷莫芦单抗）。几种抗MET抗体，包括LY3164530，JNJ-61186372，SAIT301和ARGX-111，已在临床前模型中显示出初步的活动，并在I期研究中。

注：Emibetuzumab是由美国礼来公司开发。

抗肝细胞生长因子抗体

14、Ficlatuzumab (AV-299) 

Ficlatuzumab是一种抗HGF抗体，可与HGF结合并抑制其与MET的结合。

在包括NSCLC在内的晚期实体瘤患者中进行ficlatuzumab的I期临床试验中，44％接受该药物单药治疗或与厄洛替尼联合治疗的患者中观察到稳定的疾病。

在亚洲患有NSCLC的ficlatuzumab联合吉非替尼联合Ib期研究中，15例试验参与者中有9例发现了部分缓解和稳定的疾病。

在II期研究中，在亚洲NSCLC患者中研究了ficlatuzumab与吉非替尼与吉非替尼单独使用的组合。关于两组之间的响应率或PFS没有观察到统计学上显着的差异。然而，在亚组分析中，接受联合治疗的EGFR突变和低MET表达的患者的ORR为41％，单臂患者的中位数为22％，中位PFS分别为11.0个月和5.5个月。

在另一项涉及NSCLC和EGFR激活突变患者的II期研究中，与单药吉非替尼相比，ficlatuzumab和吉非替尼的组合并未改善临床结果。在中期分析显示比先前研究观察到的更高的中止率后，终止了在具有Veristrat-poor特征和EGFR突变的NSCLC患者中与ficlatuzumab联合厄洛替尼的后续II期FOCAL研究。

注：Ficlatuzumab由美国AVEO制药开发

15、Rilotumumab （AMG102）

Rilotumumab是一种完全人类抗HGF IgG2抗体，由于其抗肿瘤活性，已被研究用于治疗多种肿瘤。基于鼓励II期研究结果患者MET-阳性胃癌或胃腺癌，二三期试验（RILOMET-1和2）启动。然而，在临时安全性审查发现rilotumumab缺乏疗效后，两项试验均被终止，包括死亡人数增加，不论MET表达水平如何。所有后续试验，包括用于厄洛替尼治疗NSCLC肺癌中鳞状细胞NSCLC的联合治疗组，已于2014年底终止。

对小分子激酶抑制剂的抗性

在MET依赖性肿瘤中，几种主要的突变被鉴定为对小分子激酶抑制剂具有耐药性。

获取或出现在Met激活环Y1230（也称为Y1248）或D1228（也称为Y1246）中突变的已被证明对I型激酶抑制剂（例如Met外显子14跳跃突变的NSCLC中的克唑替尼）耐药性。
但对Ⅱ型激酶抑制剂，如卡博替尼的敏感性仍然存在，为序贯治疗的临床策略提供了依据。
抗药性的另一个原因是由于转化生长因子α89的表达增加以及NF2的失活伴随着NRG1的过度表达而激活了eGFR途径。

未来发展方向

研究人员对MET改变的生物学和NSCLC治疗的理解不断发展。利用MET作为潜在目标的众多药剂目前已经过测试或正在研究中。到目前为止，调查这些靶向药物的试验结果好坏参与，有些是有希望的，有些则是消极的。

随着时间的推移，我们了解到不同的MET改变不具有相同的临床或功能等同性和相关性。选择合适的患者群体和最佳生物标志物一直是一项挑战，而市场上的无数方法和检测方法使分析更加复杂。这部分导致了MET改变患者治疗结果的变化。为了利用已经进入MET抑制和抑制剂的理解和发展的大量研究，生物标志物的开发应该与功效评估一起进行更严格的验证。需要开发合理的药物组合以克服抗性机制。必须充分了解新药的药理学特性，以深入了解毒性特征和潜在的抗性机制。