【药品名称】
- 成份/通用名称：Panobinostat/帕比司他
- 商品/品牌名称：Farydak
- 剂型：10mg/15mg/20mg 胶囊
【适应症】多发性骨髓瘤
帕比司他与抗癌药物硼替佐米和皮质类固醇地塞米松联合使用，用于治疗至少接受过2次既往治疗（包括硼替佐米和免疫调节剂）的成人多发性骨髓瘤。
【用法用量】
1】每隔1天口服20mg ，21天为一个治疗周期，每周期的第1、3、5、8、10、12天用药，共8个治疗周期。
2】考虑对具有临床益处的患者进行额外8个周期的继续治疗，除非他们具有未解决的严重或医学上显着的毒性; 治疗总持续时间可达16个周期（共48周）。
联合硼替佐米和地塞米松的推荐给药方案
每个治疗周期为21天
第1-8周
- 帕比司他（口服20mg）：第1,3,5,8,10,12天给药，然后休息1周
- 硼替佐米（每日计划静脉注射1.3 mg /m³）：第1,4,8,11天给药，然后休息1周
- 地塞米松（每日20mg口服）：第1,2,4,5,8,9,11,12天给药，然后休息1周
第9-16周
- 帕比司他（口服20mg）：第1,3,5,8,10,12天给药，然后休息1周
- 硼替佐米（每日安排1.3 mg /m³IV）：第1天和第8天给药，然后休息1周
- 地塞米松（每日20mg口服）：第1,2,8,9天给药，然后休息1周
用药管理
在每个预定的当天，大约在同一时间口服，无论是否有食物。
用一整杯水吞下胶囊; 不要打开，压碎或咀嚼胶囊
错过剂量
- 如果错过剂量，可在指定剂量时间后12小时服用
- 如果发生呕吐，患者不应重复剂量，但应采取下一次常规预定剂量
监控
在基线和治疗期间监测以下情况
CBC计数
- 在开始治疗前获得CBC计数; 验证基线血小板计数至少为100 x 10 ^ 9 / L，基线绝对中性粒细胞计数（ANC）至少为1.5 x 10 ^ 9 / L
- 在治疗期间每周监测CBC计数（或更常见的临床指示）
心电图
- 在治疗开始前进行ECG，并在治疗期间定期重复，如临床指示
- 在治疗开始前验证QTcF <450毫秒
- 如果QTcF增加到≥480毫秒，则中断处理
- 纠正任何电解质异常
- 如果QT延长无法解决，则永久停止帕比司他
- 在临床试验期间，在基线和前8个周期的每个周期开始之前进行ECG
血清电解质
- 在基线时获取电解质，包括钾和镁，并在治疗期间进行监测
- 治疗前纠正电解质异常值
- 在试验期间，在每个循环开始之前，在第1至第8循环的第11天以及第9至16循环的每个循环开始时进行监测。
剂量调整
药物不良反应的管理可能需要治疗中断和/或剂量减少
- 如果需要减少剂量，减少帕比司他剂量，增量为5mg（即20mg至15mg，或15mg至10mg）
- 如果每周给药3次，剂量减少到10mg以下，则停用帕比司他
- 减少剂量时保持相同的治疗方案（3周治疗周期）
血小板减少
- 血小板<50 x 10 ^ 9 / L：维持帕比司他剂量; 监测血小板计数至少每周一次
- 血小板<50 x 10 ^ 9 / L（3级出血）：中断帕比司他给药; 监测血小板计数至少每周一次，直至≥50×10 ^ 9 / L，然后以减少的剂量重新开始
- 血小板<25 x 10 ^ 9 / L：中断帕比司他剂量; 监测血小板计数至少每周一次，直至≥50×10 ^ 9 / L，然后以减少的剂量重新开始
- 硼替佐米剂量
- 血小板<50 x 10 ^ 9 / L：维持剂量
- 血小板<50×10 ^ 9 / L（3级出血）或血小板<25×10 ^ 9 / L：中断硼替佐米给药直至血小板减少症消退至≥75×10 ^ 9 / L
- 如果在校正这些水平之前仅省略1剂，则以相同剂量重新开始; 如果连续省略≥2剂量，或在同一周期内，应以减少的剂量重新开始硼替佐米
中性粒细胞减少
- ANC 0.75-1 x 10 ^ 9 / L：维持帕比司他剂量
- ANC 0.5-0.75 x 10 ^ 9 / L（≥2次出现）：中断帕比司他直到ANC≥1×10^ 9 / L，然后以相同剂量重新启动
- ANC <1 x 10 ^ 9 / L（发热性中性粒细胞减少症）：中断帕比司他直至ANC≥1×10 ^ 9 / L，然后以减量剂量重新启动
- ANC <0.5 x 10 ^ 9 / L：中断帕比司他直到ANC≥1×10^ 9 / L，然后以减量剂量重新启动
- 硼替佐米剂量
- ANC 0.75-1 x 10 ^ 9 / L或ANC 0.5-0.75 x 10 ^ 9 / L（≥2次出现）：维持剂量
- ANC <1 x 10 ^ 9 / L（发热性中性粒细胞减少症）或ANC <0.5 x 10 ^ 9 / L：中断硼替佐米给药直至发热性中性粒细胞减少症消退，ANC≥1×10 ^ 9 / L
- 如果在校正这些水平之前仅省略1剂，则以相同剂量重新开始; 如果连续省略≥2剂量，或在同一周期内，应以减少的剂量重新开始硼替佐米
贫血
- Hgb <8 g / dL：中断帕比司他直到Hgb≥10g/ dL以减少的剂量重新启动
腹泻
- 中度（4-6次大便/天）：中断帕比司他（和bortezomib）给药直至消退; 以相同剂量重新开始每种药物
- 严重（≥7次大便/天）：中断帕比司他t（和bortezomib）给药直至消退; 以减少的剂量重新开始每种药物
- 危及生命（4级）：永久停用帕比司他（和bortezomib）
恶心或呕吐
- 严重恶心（3级或4级）：中断直至解决; 减少剂量重新开始
- 严重/危及生命的呕吐（3级或4级）：中断直至解决; 减少剂量重新开始
骨髓抑制
- 根据上面列出的说明中断或减少帕比司他剂量的血小板减少症，中性粒细胞减少症或贫血症
- 对于患有严重血小板减少症的患者，可考虑输注血小板
- 如果建议的治疗方法改变或需要反复输注血小板，如果血小板减少症没有改善，则停止帕比司他治疗
- 在3级或4级中性粒细胞减少的情况下，考虑减少剂量和/或使用生长因子（例如，粒细胞集落刺激因子[G-CSF]）
- 尽管剂量改变，集落刺激因子治疗或严重感染，如果中性粒细胞减少没有改善，则停用帕比司他
胃肠道毒性
- 在使用帕比司他治疗期间，胃肠道毒性很常见
- 出现腹泻，恶心或呕吐的患者可能需要中断治疗或减少剂量（参见上面的说明）
- 腹部绞痛，大便稀便或腹泻发作的第一个迹象，患者应接受止泻药物治疗（如洛哌丁胺）
- 根据临床指示考虑和给予预防性止吐药
其他不良影响
- 对于除血小板减少症，中性粒细胞减少症或胃肠道毒性之外的3级或4级药物不良反应的患者，建议如下：
- 2级毒性复发和3级和4级：忽略剂量直至恢复至≤梯度，并以减少的剂量重新开始治疗
- 3级或4级毒性复发：一旦不良事件消退至≤1级，可考虑进一步降低剂量
CYP3A4抑制剂和诱导剂
- 强CYP3A4抑制剂：将帕比司他起始剂量减少至10 mg
- 强CYP3A4诱导剂：避免共同给药; 减少帕比司他的全身暴露
肝功能损害
- 温和：将起始剂量减少至15毫克
- 中等：将起始剂量减少至10毫克
- 严重：避免使用
肾功能不全
- 轻度至重度：不影响帕比司他的血浆暴露
- 终末期肾病或透析患者：未研究
- 透析度：未知
剂量注意事项
基于无进展生存期，在加速批准下批准多发性骨髓瘤适应症; 继续批准可能取决于确认试验中的临床获益的验证和描述
老年患者：剂量和适应症
- 在临床试验中，42％的患者≥65岁
- 年龄大于65岁的患者选择不良事件的频率较高，并且由于不良事件而停止治疗
- 与≥65岁的患者相比，与疾病进展无关的死亡率为9％，而<65岁的患者为5％
不良反应
> 10％
除非另有说明，百分比是指所有等级
- 血小板减少症（97％）
- 淋巴细胞减少症（82％）
- 白细胞减少症（81％）
- 中性粒细胞减少症（75％）
- 腹泻（68％）
- 低钙血症（67％）
- 血小板减少症，3级和4级（67％）
- 低磷血症（63％）
- 低蛋白血症（63％）
- 贫血（62％）
- 疲劳（60％）
- 淋巴细胞减少，3级和4级（53％）
- 低钾血症（52％）
- 低钠血症（49％）
- 血肌酐增加（41％）
- 恶心（36％）
- 中性粒细胞减少症，3级和4级（34％）
- 周围水肿（29％）
- 高磷血症（29％）
- 食欲下降（28％）
- 高镁血症（27％）
- 发火（26％）
- 呕吐（26％）
- 腹泻，3级或4级（25％）
- 疲劳，3级或4级（25％）
- 白细胞减少症，3级和4级（23％）
- 高胆红素血症（21％）
- 低磷血症，3级和4级（20％）
- 贫血，3级和4级（18％）
- 低钾血症，3级和4级（18％）
- 低钠血症（13％）
- 体重下降（12％）
- 心律失常（12％）
1-10％
百分比是指3级和4级毒性
- 呕吐（7％）
- 恶心（6％）
- 低钙血症（5％）
- 高镁血症（5％）
- 心律失常（3％）
- 食欲下降（3％）
- 周围水肿（2％）
- 体重下降（2％）
- 低蛋白血症（2％）
- 高磷血症（2％）
- 发火（1％）
- 血肌酐增加（1％）
- 高胆红素血症（1％）
禁忌
没有
注意事项
- 据报道严重腹泻占25％，任何等级的腹泻占68％（临床试验中对照组为42％）; 监测基线和每周的水合状态和电解质血液水平（或更常见的临床需要）
- 报告致命和严重出血
- 引起骨髓抑制，包括严重的血小板减少，中性粒细胞减少和贫血; 获得基线CBC计数并在治疗期间每周监测（或更常见的临床需要）
- 据报道，局部和全身感染，包括肺炎，细菌感染，侵袭性真菌感染和病毒感染; 在临床试验的对照组中，严重感染发生率为31％（包括10例死亡），而24％（包括6例死亡）发生
- 据报道，肝功能不全，主要是转氨酶升高和总胆红素升高; 在治疗前和治疗期间定期监测肝功能
- 给孕妇服用会导致胎儿伤害
心脏毒性
- 据报道，严重和致命的心脏缺血事件，以及严重的心律失常和心电图改变
- 接受帕比司他的患者中有12％发生心律失常，而对照组为5％
- 最近心肌梗死或不稳定型心绞痛的病史不会发生心电图异常，如ST段压低和T波异常，接受帕比司他的患者与对照组相比也更频繁发生：22％对4％和40％对18％，分别
- 可延长心室复极（QT间期）; 如果QTcF> 450毫秒或临床上显着的基线ST段或T波异常，则不启动
- 电解质异常会加剧心律失常
- 如果治疗期间QTcF增加至≥480毫秒，则中断治疗并纠正任何电解质异常
- 如果QT延长无法解决，则永久停药
- 根据临床指示，在基线时和在治疗期间定期获得ECG
- 在治疗期间监测电解质并根据临床指示纠正异常
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