5类前列腺癌靶向治疗途径

前列腺癌靶向治疗

前列腺癌仍然是最常诊断的恶性肿瘤，目前的治疗标准包括前列腺切除术和放射治疗，其通常可以补充激素疗法。复发是常见的，并且许多发展为化疗仅适度有效的转移性前列腺癌。显然，治疗在初始治疗后复发的前列腺癌的恶性形式需要新的疗法，例如激素难治性（HRPC）或去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。随着对癌症分子机制的理解的进步，我们在开发新形式的靶向治疗方面见证了前所未有的进展。

1、前列腺癌靶向治疗：AR

雄激素在前列腺的发育，生长和维持中起主要作用。与正常前列腺发育一样，原发性前列腺癌在很大程度上依赖于雄激素的生长和存活。雄激素通过细胞内雄激素受体（AR）发挥作用，AR是一种配体依赖性转录激活因子。

事实上，雄激素和AR代表了针对前列腺癌定制的治疗的第一类独特靶标。

针对AR途径的药物选择的3期临床研究列以下表格。

目前正在进行的前列腺癌的3期临床研究，用药物治疗AR途径。

1.1 醋酸阿比特龙是CYP17A1的不可逆抑制剂，CYP17A1是细胞色素P450家族的17-20裂解酶和17-α羟化酶，可将孕烷转化为类固醇激素，包括雄激素前体。因此，它可以阻断睾丸和肾上腺以及前列腺肿瘤中的雄激素生成，从而预防前列腺癌的生长。主要的副作用起因于CYP17A1抑制引起的盐皮质激素水平升高，并伴随泼尼松或泼尼松龙治疗。醋酸阿比特龙于2011年首次获得食品和药物管理局（FDA）批准用于接受多西紫杉醇治疗的晚期CRPC患者，然后在2012年也用于多西紫杉醇治疗前，它目前正在与其他几个疗法一起测试和最近，在患有局部晚期前列腺癌或mHSPC其添加到ADT的优越性在两个独立临床研究。其他CYP17A1抑制剂如orteronel和galeterone已在临床研究中进行了评估，但尚未达到其主要终点。

答疑|阿比特龙有多少个版本？

1.2 恩杂鲁胺(Enzalutamide) 是第二代竞争性口服AR拮抗剂，分别于2012年和2014年获得FDA批准用于mCRPC治疗和多西紫杉醇治疗前。此外，它强烈改善高风险非转移性CRPC（nmCRPC）患者的无转移生存期（MFS）。副作用连接到化合物的脑渗透和包括疲劳已经报道。已开始进行一项评估老年患者对认知功能影响的临床试验。在其他正在进行的临床研究中，恩杂鲁胺与已批准用于早期或晚期前列腺癌的其他药物如乙酸阿比特龙，多西紫杉醇或镭-22二氯化物联合评估。此外，已开始与PD-L1抗体atezolizumab的3期联合研究。此外，许多1期和2期临床试验正在评估恩杂鲁胺与各种靶向生长促进途径的药物的组合，以及不同的免疫检查点调节剂。

答疑|恩扎卢胺有几个版本？

1.3 阿帕鲁胺(Apalutamide) 是一种与enzalutamide结构相关的口服AR拮抗剂，最近获得了nmCRPC的批准，基于24个月更长的MFS 。与安慰剂组相比，观察到皮疹，疲劳，关节痛，体重减轻，失败和骨折的发生率更高。在前列腺癌患者中正在进行其他临床试验，其中阿帕他汀与GnRH配体，醋酸阿比特龙或mTOR抑制剂依维莫司组合。

1.4 达洛鲁胺(Darolutamide) 是一个第二代竞争性AR口服拮抗剂具有新颖化学结构。到AR LBD转化为有效的抗肿瘤功效在临床前模型和针对在治疗抗性前列腺癌患者中鉴定AR突变体独特拮抗活性的强的结合已经报道。与其他AR拮抗剂不同，darolutamide具有低血脑屏障渗透性，可能导致更好的副作用。对于darolutamide在nmCRPC中目前正在进行3期研究，其中MFS作为主要终点，并且除了mHSPC中的标准ADT加多西紫杉醇之外还用于多拉米特。

2、前列腺癌靶向治疗：ErbB

EGFR家族（HER / ErbB）受体已被认为是非常重要的受体酪氨酸激酶家族。该家族包含四种密切相关的受体：EGFR（HER-1 / ErbB1），HER-2（Neu / ErbB2），HER-3（ErbB3）和HER-4（ErbB4的）。

据报道，EGFR在18-37％的前列腺癌中过表达。最近，Neto等人。还报道了HER2 / neu过表达与前列腺癌死亡和复发风险的显着直接相关性。HER2还与雄激素受体和雄激素诱导的PSA表达的激活有关。

这些研究表明，ErbB受体的靶向药物，包括单克隆抗体（西妥昔单抗，曲妥珠单抗）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼，厄洛替尼和拉帕替尼），可能为前列腺癌提供治疗选择。

3、前列腺癌靶向治疗：IGF-R

流行病学研究表明，循环IGF-I水平与前列腺癌风险增加呈正相关。

卡迪洛等人。分析了43例石蜡包埋的前列腺癌样本，发现随着前列腺组织从正常状态进展到恶性状态，IGF系统发生动态变化，提示IGF的差异表达可能与肿瘤表型的恶性程度有关。

因此，干扰该途径似乎是靶向治疗的潜在方法。目前处于前列腺癌II期的Cixutumumab是针对IGF-1R的单克隆抗体。抗体选择性结合膜结合的IGF-I受体，从而下调PI3K / AKT存活途径。

4、前列腺癌靶向治疗：PDGFs

血小板衍生生长因子（PDGF）通过受体PDGFR-α和PDGFR-β发挥其细胞作用。PDGFR-α可被PDGF-AA，PDGF-AB，PDGF-BB和PDGF-CC活化，而PDGFR-β仅被PDGF-BB和PDGF-DD结合并活化。越来越多的证据表明PDGFs在实体瘤的发展中起作用。

在前列腺癌中，已经在前列腺腺癌的上皮细胞和基质细胞以及转移性雄激素非依赖性疾病的骨髓中检测到PDGFRα的过表达，表明该受体在前列腺癌的原发和进展中的作用。PDGFR在前列腺肿瘤相关内皮细胞中的表达远高于前列腺肿瘤细胞。肿瘤细胞似乎与微环境中的宿主因子相互作用以诱导生长和脉管系统的扩张。因此，PDGFR抑制剂可以 被认为是一类抗血管疗法，通过阻断生存所需的氧气和营养来破坏肿瘤细胞。

伊马替尼被发现是PDGFR激酶的有效抑制剂，在动物模型中显示出对前列腺癌的深远活性。

SU101来氟米特是一种小的有机分子，可在体外选择性抑制PDGFRα和PDGFRβ。Tandutinib是III型受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，包括Fms样酪氨酸激酶3受体（FLT3），血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和c-Kit受体酪氨酸激酶。SU101

5、前列腺癌靶向治疗：VEGF

血管生成是新血管形成的过程，是恶性肿瘤生长和转移的关键步骤。在促进血管形成过程的多种促血管生成因子中，血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的因素之一。临床试验证明了抗VEGF的功效治疗作为治疗多种类型的癌症。

5.1 贝伐单抗（Avastin）是针对VEGF受体的人源化鼠单克隆抗体，并且已显示在多种癌细胞系中具有活性。最初的临床前研究表明贝伐单抗对VEGF的抑制阻止了植入裸鼠的前列腺癌细胞系DU145的进一步肿瘤生长。不幸的是，使用贝伐单抗作为前列腺癌的单一药物是令人失望的。

5.2 舒尼替尼是另一种多特异性酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFR1-3，PDGFRα/β，CSF-1R和Flt-3。体内研究显示舒尼替尼与前列腺癌PC3和DU145异种移植物中的多西紫杉醇和/或抗EGFR抗体西妥昔单抗组合的附加抗肿瘤作用。

近年来，主要的科学进步增加了可用于治疗晚期前列腺癌的药物库。目前正在努力研究这些化合物在疾病早期阶段的功效，并在患者中依次组合和使用它们。

特别提示：患者靶向治疗前需要进行基因检测

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