通讯作者： Bulent Ozpolat医学博士，实验治疗学系，德克萨斯大学MD安德森癌症中心，1515 Holcombe Boulevard，Unit 422，Houston，TX 77030，USA电话：+1 7135630166，传真：+1 7137920362 ，电子邮件：Bozpolat@mdanderson.org
胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的人类恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第四大原因。目前，中位患者存活率在诊断后约为6-8个月（5年存活率为1-5％）。PDAC发病率呈上升趋势，预计到2030年将成为癌症相关死亡的第二大原因。尽管生物学和遗传学方面的知识显着增加，并且在开发早期检测和治疗方法的新方法方面做出了努力，但在过去30年中，较差的存活率并未发生显着变化，PDAC仍然与极差的预后相关。较差的存活率归因于其高度侵袭性，对化学治疗剂的固有抗性和缺乏有效治疗，以及由于非特异性症状和早期诊断工具的不可用而导致的晚期诊断。
虽然胰腺的内分泌和外分泌细胞都可以转化为癌细胞，但外分泌细胞形成的胰腺癌（PaCa）更为常见，几乎所有的PDAC肿瘤都是腺癌。绝大多数（约85％）患有局部晚期或转移性疾病和疾病进展的患者实际上是不可阻挡的，目前的疗法对生存的影响最小。
除单剂治疗外，包括吉西他滨，5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康，奥沙利铂，白蛋白结合紫杉醇（即，Abraxane，顺铂，紫杉醇（紫杉醇），多西紫杉醇（Taxotere），化学治疗剂的不同组合（2种或更多种药物）。
在转移性PaCa中，FOLFIRINOX（亚叶酸，氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂）和紫杉醇加吉西他滨的生存率仅有轻微改善。
FOLFIRINOX（FOL-亚叶酸（甲酰四氢叶酸），一种维生素B9衍生物，可减少氟尿嘧啶的副作用; F-氟尿嘧啶（5-FU），一种嘧啶类似物和抗代谢物，可与DNA分子结合并阻止DNA合成; IRIN-伊立替康是一种拓扑异构酶抑制剂，可防止DNA开卷和复制; OX-奥沙利铂是一种抑制DNA修复和/或DNA合成的铂类抗肿瘤药物，已经在PaCa治疗的临床试验中进行了测试，并显示出优于吉西他滨的优势因为中位生存期略有增加。与仅用吉西他滨治疗（6.7个月）相比，吉西他滨与nab-紫杉醇联合使用（8.5个月）后总生存期增加（5个月））。
然而，在过去的三十年中，PDAC患者的结果没有显着变化。化学疗法可以与放射一起给予，这被称为化学放射疗法或化学放射疗法。然而，这些组合也可能引起更严重的副作用，限制了它们在临床实践中的常见用途。正在研究PaCa的其他治疗选择，主要集中在开发靶向肿瘤细胞上特定受体的不同小分子抑制剂，它们与批准的化学治疗剂组合使用，或siRNA分子抑制过表达基因。为了改善药物和siRNA递送，已经开发了有效的纳米颗粒。
有几个明确定义的驱动基因在PDAC的肿瘤发生和发展中是重要的。胰腺癌中最常见的突变基因是KRAS（Kirsten Rat Sarcoma），在所有胰腺癌病例中约占90-95％。KRAS基因编码RAS家族的蛋白质，其参与许多细胞功能，例如增殖和细胞存活。致癌性KRAS突变存在于低级病变的早期，其频率随着PanIN病变程度的增加而增加，并且在PanIN2和PanIN3中检测到约87％。PanINs和侵袭性PDAC中最常见的遗传异常包括肿瘤抑制基因（即TP53，SMAD和CDKN2A）的失活以及表观遗传变异，染色体变化（重排，丢失和扩增）和其他基因突变。
有几种药物和药物组合已被FDA批准用于胰腺癌，其中最常用的是5-氟尿嘧啶，白蛋白结合的紫杉醇，吉西他滨和FOLFIRINOX。由于吉西他滨具有短的半衰期和经验快速全身清除率，它通常是在较高的施用和反复导致许多负面副作用。它还被证明通过许多不同但不明确的机制迅速诱导癌细胞的抗性。
吉西他滨和厄洛替尼（EGFR抑制剂）仍然是唯一被批准用于晚期疾病的两种药物，尽管它们具有适度的益处。
尽管在临床研究中观察到存活益处，但只有5-10％的PDAC病例表现出对吉西他滨治疗的反应。吉西他滨联合厄洛替尼可使一年生存期延长23％。与吉西他滨相比，FOLFIRINOX显着改善转移性PDAC患者的总生存期约4个月（11.1个月），显示总生存期为6.8个月。
近年来，已经尝试开发用于递送化学治疗剂（例如吉西他滨）和基因抑制剂（例如siRNA）的不同纳米颗粒。除了尝试改善吉西他滨（PDAC中的前线治疗剂）的递送之外，还开发了各种纳米颗粒，包括聚合物，无机和脂质基NP，以抑制PDAC生长和转移。为了克服药物抗性，降低脱靶毒性并提高化学治疗剂的抗肿瘤功效，还使用siRNA治疗剂以期抑制胰腺癌的进展。
靶向KRAS，EGFR和其他基因已被证明是治疗PDAC的有效策略。
设计纳米粒子以包封siRNA分子和化学治疗剂并将它们靶向癌症特异性受体以改善癌细胞的活性靶向，作为PDAC的潜在疗法出现。大多数纳米粒子在毒性和稳定性方面在体外发挥所需的性质，但体内安全性和毒性特征可能不同。因此，应在体内进行广泛的安全性/毒性研究主管部门。预计新疗法也将靶向癌细胞和肿瘤微环境并破坏基质癌细胞通信网络。靶向在基质和肿瘤区室中都具有活性的信号传导途径可以代表有价值的方法。
总之，预计NPs将在个性化医学时代更多地用于开发单基因或多基因靶向治疗方法以及与化学治疗剂或小分子抑制剂组合。
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