子宫内膜癌靶向药研究进展

抗血管生成剂

一旦肿瘤达到低氧血症的一个临界点，恶性肿瘤需要新血管，或血管生成的增殖，为了生长，进展和转移的 。血管内皮生长因子（VEGF）诱导新血管形成并且与预后不良相关。具体而言，在子宫内膜癌，VEGF已经与深肌层浸润，组织学分级更高，淋巴空间浸润，和淋巴结转移。VEGF在大多数子宫内膜癌中持续表达 。

一些研究试图利用VEGF作为靶点，试图改善子宫内膜癌患者的预后; 这些试验的结果有不同的结果。

阿瓦斯汀Bevacizumab（Avastin®，Genentech）是一种针对VEGF-A的重组人源化单克隆抗体，并且已经显示出在复发性或晚期子宫内膜癌的临床反应率方面最有希望。有与在多个阶段中无进展生存期（PFS）略有增加中度反应率证据II期试验使用贝伐单抗单独或用mTOR抑制剂组合 。

另外，贝伐单抗添加到子宫内膜癌的放射治疗的早期研究已显示改善的局部控制 。在2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，正在进行一项使用贝伐单抗联合细胞毒药物的II期临床试验。到目前为止，结果很有希望，具有潜在的生存获益（NCT00977574） 。关于贝伐单抗在子宫内膜癌中的应用，尚未有关于III期的数据。

除贝伐单抗外，其他抗血管生成药物的评估成效有限。

沙利度胺作为抗血管生成剂具有未知的作用机制，之前已被探索用于子宫内膜癌的单药治疗; 但是，回复率被认为不足以进行进一步的调查。

阿帕西普Aflibercept是一种VEGF捕获剂，是一种人免疫球蛋白G，可作为诱饵受体结合VEGF-A并中和VEGF-A同种型。初步工作显示出子宫内膜癌的前景; 然而，使用单药阿柏西普的II期试验显示出低反应率和显着的毒性 。

索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂，也可抑制VEGF受体，但在子宫内膜癌中的活性有限 。类似地，存在多种对VEGF受体具有抑制活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。这些包括多韦替尼，尼达尼布nintedanib，brivanib和舒尼替尼。从第一阶段成果II期临床试验这些药物表现出有限的整体活动 。尽管迄今为止结果令人失望，但在其他肿瘤部位涉及抗血管生成剂的有希望的发现可能最终在子宫内膜癌中产生溶液。

EGFR抑制剂

EGFR的过表达是在子宫内膜癌和共同已经与肿瘤分级，深肌层浸润，和不良预后有关 。EGFR家族由四种不同的酪氨酸激酶细胞表面受体组成：ErbB-1（EGFR），ErbB-2（HER2 / neu），ErbB-3和ErbB-4。尽管EGFR抑制剂在其他恶性肿瘤中取得了成功，但由于对药物的反应率低，在子宫内膜癌中观察到令人沮丧的结果。具体而言，吉非替尼，厄洛替尼和拉帕替尼 – 所有口服EGFR抑制剂 – 在II期试验均未显示出高水平的临床益处 。

HER2 / neu抑制剂

HER2 / neu蛋白由富含半胱氨酸的细胞外配体结合结构域，疏水跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域组成。HER2 / neu的过表达导致PI3K / AKT / mTOR和Ras / Raf / MAPK途径的细胞增殖，分化，迁移和存活以及上调的调节 。此外，HER-2 / neu表达已被证明在先进子宫内膜癌-具体而言，2型癌症-并且与不良的预后相关联 。曲妥珠单抗是一种干扰HER2的单克隆抗体，在一项II期试验中表现出有限的活性。由于收益不佳该审判最终被终止 。目前正在进行随机II期试验，评估卡铂和紫杉醇化疗联合曲妥珠单抗的使用（NCT01367002）。该试验可阐明该单克隆抗体对HER2 / neu过表达子宫内膜癌患者的效用。

PI3K-PTEN-AKT-mTOR途径抑制剂

子宫内膜癌演示了所有实体肿瘤的PI3K途径改变的最高速度 ，和女性型的40-80％1子宫内膜癌怀有PTEN突变 。PTEN的作用类似于肿瘤抑制因子; 它抑制细胞粘附和迁移，并拮抗PI3K / AKT / mTOR通路。因此，PTEN的丧失导致AKT的激活，其随后上调mTOR活性。因此，mTOR抑制剂正在成为由于其调节参与细胞周期进展的信号转导途径能力的吸引力类药物 。不幸的是，涉及该途径抑制剂的试验结果显示出非常弱的反应。

在子宫内膜癌中评估的mTOR抑制剂包括ridaforolimus，依维莫司和替西罗莫司。已对Ridaforolimus进行了调查，并与多项II期临床试验中的激素和化疗进行了比较。试验结果表明，弱应答率只有病情稳定和显著毒性温和的水平 。II期临床试验依维莫司单独呈现弱势的结果，但只有在结合使用来曲唑的结果更有前途的 。该组合显示出适度的反应率; 然而，与其他患者相比，具有子宫内膜样组织学和CTNNB1突变的患者具有更强的反应 。对于具有特定突变的患者，对依维莫司的反应是首次报道的mTOR抑制剂 。与其他mTOR抑制剂相似，多项II期临床试验已将temsirolimus纳入令人沮丧的结果。Temsirolimus单独使用 ，贝伐单抗 ，激素治疗 ，或与化疗联合使用（NCT00977574）。在所有这些研究中报告了过量的毒性，活性最小。

除纯mTOR抑制外，其他药物试图抑制PI3K-PTEN-AKT-mTOR通路的关键组分。Pilaralisib是一种口服可用的选择性和可逆PI3K抑制剂，在II期研究中仅显示极少的活性 。GDC-0980是一种双重PI3K / mTOR抑制剂，也显示出有限的抗肿瘤活性 。

二甲双胍是一种以其在糖尿病管理中的作用而闻名的口服双胍，已被研究其在子宫内膜癌中的作用。有流行病学数据表明，二甲双胍的使用降低了糖尿病患者癌症死亡的发生率和风险 。二甲双胍已被证明能抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，有潜在通过mTOR抑制效果 。二甲双胍的治疗作用仍然被在不同的疾病设置调查，包括在新辅助（NCT01877564）与标准化疗（组合NCT02065687），以及与激素和mTOR剂（NCT01797523）。