以爱博新哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂，在国内晚期乳腺癌的治疗已经普及。但是。所有的药物都会发生耐药，使用哌柏西利未来也会出现越来越多的耐药患者。那么CDK4/6抑制剂哌柏西利耐药后，怎么办？后续的治疗策略，特别是国内医典药物有限的情况下，如何优化方案？这是一个迫在眉睫的事情。
1、替换同种类CDK4/6抑制剂
哌柏西利耐药后，用同种类的靶向药进行替换，应该算是最顺理成章的选择。靶点不变，不用基因检测。药物作用机制相同，化合物成分不同，还能够延续原有的联合用药方案，优点非常多。参考如下：
Kisqali Ribociclib 瑞博西林是继辉瑞爱博新哌柏西利之后，全球第二个上市的CDK4/6抑制剂，作为耐药替换，是最合理的选择。
2016年SABCS上已展示了目前正在开展的一项来自美国11家中心的II期RCT临床研究。研究纳入了HR+Her-2-的进展期乳腺癌，正在使用CDK4/6抑制剂，或者未使用而给予来曲唑联合Ribociclib 瑞博西林治疗，但是这个时候并不随机，只有出现病情进展后，将病人1:1随机分为氟维司群联合 Ribociclib 瑞博西林组、氟维司群联合安慰剂组，主要终点PFS，预计2018年入组结束。
2、哌柏西利耐药后直接停药
有研究表明，CDK4/6抑制剂耐药或停药后，后续多线治疗肿瘤不会出现快速进展，并且可以将优势持续保持在后续的多线治疗中，直到OS的获益。
也就是说，采用哌柏西利有进展，耐药或停药后采取的后续治疗：
- 靶向治疗主要是使用依维莫司。
- 化疗手段则包括卡培他滨、紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺、吉西他滨。
- 内分泌治疗则包括依西美坦、他莫昔芬、氟维司群、来曲唑。
仍然可以让前期使用哌柏西利得到的进展保持下来，肿瘤不会快速进展，也不会降低后续的生存。
氟维司群+哌柏西利（哌柏西利耐药继续沿用氟维司群单药治疗）
2018年ESMO大会上第一次报道了CDK4/6抑制剂完整的OS数据，并于2018年10月20日在《The New England Journal of Medicine》上同期报道了全文。全组人群的OS数据，哌柏西利+氟维司群组是34.9个月，安慰剂+氟维司群组是28个月，虽然P值无统计学差异，但是在数值上有6.9个月的延长，而且这个数据保持了中位PFS的6个月绝对获益的差值。本研究由于预设了内分泌敏感性的分层，将分层标准参考ABC指南，所谓的内分泌敏感，即为继发耐药的患者。对于既往内分泌治疗敏感的410名患者和既往没有记录到内分泌治疗敏感的111名患者进行了亚组分析。既往内分泌治疗敏感的患者，哌柏西利+氟维司群组是39.7个月，安慰剂+氟维司群组是29.7个月，P值有统计学差异，绝对延长了10个月；既往没有记录到内分泌治疗敏感的患者，哌柏西利+氟维司群组是20.2个月，安慰剂+氟维司群组是26.2个月，P值无统计学差异（图10、图11）。该研究是不允许交叉入组的，但是在安慰剂+氟维司群组的患者出现病情进展后的后线治疗选择中，有16%的患者因为商业性的可获得性，选择了使用CDK4/6抑制剂作为后线治疗。这种疾病进展后再接受研究药物的交叉，可能减弱观察到的OS的优势，可能导致对照组中OS的适度延长。
靶向治疗：哌柏西利耐药后转换到mTOR抑制剂/PI3K抑制剂/HDCA表观抑制剂
相比化疗，口服靶向治疗是疗效好，副作用少，对患者友善的治疗方式。
对于具有ER+PR+的乳腺癌患者，阻断性激素带来的生长刺激是重要的治疗途径。一线内分泌药物在长期使用后也会发生耐药，一个重要的耐药机制就是信号通路的旁路激活带来的失效，PI3K/AKT/mTOR是其中重要的旁路信号之一，也成为解决内分泌耐药的靶点。比如第一代的mTOR抑制剂依维莫司。
哌柏西利耐药后的进一步治疗策略，或者换用PI3K抑制剂，又或者换用mTOR抑制剂，再或者HDCA表观抑制剂，目前都有大量临床试验正在进行，各种药物都在测试中。由于结果不佳，在2018年辉瑞，默克等大型制药厂宣布暂停了诸多新药的临床试验，研发是一个漫长而又困难的过程，新药研发没有成功之前，我们只能用现有的药品进行替换。
3、哌柏西利耐药后联合PD-1抑制剂
氟维司群+哌柏西利+PD-1抑制剂Avelumab，这是一个正在进行试验状态的方案。
丹娜法伯癌症研究中心牵头的II期研究——PACE研究。研究纳入了既往使用过CDK4/6抑制剂联合非氟维司群的内分泌治疗后出现进展的HR+Her-2-的晚期乳腺癌，随机分为了氟维司群单药组、氟维司群+哌柏西利组、氟维司群+哌柏西利+PD-1抑制剂Avelumab，主要研究终点也是PFS，预计2020年可以报道主要结果。
靶向治疗和PD-1免疫治疗方案，目前是整个医学界都看好的方向，研发和新药上市的新闻不断。目前为止中国已经有2款自研的PD-1上市，在研的也有几十款。
虽然到目前为止，还没有PD-1抑制剂被正式审批用于乳腺癌适应症，但百配健康相信这一天不会太遥远。
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