HER2突变已被确定为非小细胞肺癌（NSCLC）中不断增加的可操作靶标列表中的另一种致癌驱动因子。基于关于HER2突变对肺癌影响的证据以及对个性化医疗的日益关注，HER2受体已成为肺腺癌NSCLC患者精准医学治疗的潜在目标。
HER2受体
人表皮生长因子受体2（HER2; ERBB2）是酪氨酸激酶受体家族的成员，其还包括HER1，HER3和HER4。HER2的过表达已被证明可导致人类的致癌细胞增殖和转化。HER2长期以来一直与乳腺癌和胃食管癌有关。特别是在乳腺癌中，HER2扩增与较差的存活结果相关。
HER2阳性导致的肺腺癌
在肺癌患者中，HER2突变已被确定为疾病的主要驱动因素。此外，携带HER2突变的肺腺癌病例百分比稳步上升。早期研究的结果表明，在约1％至2％的肺癌病例中观察到HER2过表达。而更多当前研究的结果显示约6％至30％的范围。在癌症基因组计划发表的一份报告中，120例肺肿瘤中HER2的测序显示出特异性的体细胞突变，HER2突变的发生率为4％，所有这些都发生在腺癌中。有趣的是，这些突变的肿瘤没有表现出HER2过度表达。
靶向针对肺癌中HER2受体的疗法
鉴于过去针对乳腺癌靶向HER2突变的临床经验，正在研究用于靶向HER2突变的肺癌的类似治疗剂。在目前的治疗方案中，HER2定向治疗的范围从单克隆抗体到抗体 – 药物偶联物到小分子TKI。
曲妥珠单抗（赫赛汀）
曲妥珠单抗（赫赛汀）是针对HER2受体的重组人源化单克隆抗体。
在过表达HER2的肿瘤细胞中，曲妥珠单抗与肿瘤细胞上的HER2膜结合并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在HER2突变晚期NSCLC 患者中，曲妥珠单抗在先前接受HER2突变的晚期NSCLC 患者的2项回顾性分析中显示出适度的益处。在2013年的一项研究中，3800名NSCLC患者进行了HER2检测在65名患者（1.7％）中发现了突变，改变。在这些患者中的16名中，HER2靶向治疗在常规化学疗法后施用。使用基于曲妥珠单抗的疗法（n = 15），观察到96％的疾病控制率。在2016年进行的，从欧洲联盟中心101一名患者中的研究中，65被确定为已经接收到下列常规治疗HER2靶向疗法和证明了50.9％的客观反应率（ORR）。那些患者中，有57接收到的基于曲妥珠单抗治疗。在该研究中，曲妥珠单抗同时接受化疗，研究人员得出结论，当与化疗联合使用时，曲妥珠单抗可能有助于获得更好的结果。
在几项II期研究中也正在探索曲妥珠单抗联合治疗和结合物。其中一项研究是开放标签II期研究，探讨了曲妥珠单抗联合紫杉醇化疗的安全性和有效性。所述的研究，根据RECIST标准满足肿瘤响应的初级端点和ORR是46％跨越研究。此外，在大多数研究患者中，进展后肿瘤活组织检查显示HER2染色不存在，表明用曲妥珠单抗/紫杉醇的组合靶向HER2是潜在有效的治疗策略。
一项HER2靶向抗体 – 药物偶联物，ado-trastuzumab emtansine（T-DM1; Kadcyla）正在HER2患者中进行调查在一项II期篮试验中显示肺腺癌.该研究显示18名患者中有一小组阳性结果，8名患者（44％）观察到部分反应，包括2名先前未治疗的患者和4名先前接受HER2治疗的患者。靶向治疗。研究作者得出结论，进一步研究是确认潜在益处所必需的。
基于曲妥珠单抗治疗的NSCLC患者的研究结果表明治疗的潜在益处，这需要进一步探索。
阿法替尼
阿法替尼Afatinib（Gilotrif）是具有抗肿瘤活性的受体酪氨酸激酶（RTK）EGFR家族的抑制剂。它通过选择性地和不可逆地结合并因此抑制表皮生长因子受体1,2（包括HER2）和4，并且确定EGFR突变。在最近的出版物中，阿法替尼的适度疗效和潜在影响已在基于病例和图表审查的研究中得到证实。
在先前治疗的患有具有外显子20 HER2突变的NSCLC的患者的病例报告中，给予标签外使用阿法替尼治疗。在用阿法替尼治疗之前，患者的细胞毒性化疗失败并且用可逆的EGFR抑制剂治疗。治疗开始后一个月，患者表现出快速的放射学反应，并在用阿法替尼治疗4个月后保持稳定。在一项国际多中心回顾性研究中，27例转移性HER2患者用阿法替尼治疗突变的NSCLC。在该患者队列中用阿法替尼治疗导致11％的患者的部分反应。12中位总生存期为23个月，在研究中阿法治疗。
有必要对该患者群体中的阿法替尼进行进一步研究。
几种有希望的靶向HER2突变的药物也即将出现，虽然目前数据有限，但初步结果显示了潜在的好处。
TAK-788
TAK-788是一种研究性TKI，在针对EGFR和HER2的临床前研究中显示出选择性活性突变。来自34名患者的I / II期首次人体开放标签研究（NCT02716116）的初步报告显示，TAK-788表现出抗肿瘤活性，其不良事件特征与其他EGFR TKI一致。
达可替尼
达可替尼是第二代不可逆转的eGFR-tki，也是几项临床研究的焦点，其中包括一项II期临床试验，用于HER2突变和扩增的IIib/IV期肺癌患者。26例HER2外显子20突变患者中有3例出现部分应答，其中1例持续14个月，但4例HER2扩增患者未出现部分应答。研究结果得出结论，达克罗替尼产生了客观的反应，具有特定的her2突变，有利于进一步的研究。
来那替尼（奈拉替尼）
来那替尼neratinib（nerlynx），另一种RTK抑制剂，目前已被批准用于Her2阳性乳腺癌患者。一项针对62名患者的II期小规模研究探讨了联合应用奈拉汀尼和替西罗莫司（托里塞尔）对HER2突变NSCLC患者HER2和MTOR的联合抑制作用。在43例联合治疗的患者中，有19%的患者在研究期间持续2到18个月以上，15例仅用那拉汀治疗的患者没有出现反应。
研究表明，通过不同的治疗方法，靶向NSCLC的HER2突变具有一定的价值。尽管研究规模较小且存在局限性，如曲妥珠单抗、阿法替尼和其他化合物的治疗为HER2突变的NSCLC患者提供了有希望的治疗方法。HER2是治疗肺癌的潜在靶点，目前正在研究中。
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