抗乳腺癌CDK4/6抑制剂家族

目前获批的用于乳腺癌的CDK4/6抑制剂有三种：哌柏西利和瑞博西林以及玻马西林。

乳腺癌为全球妇女高发的恶性肿瘤之一，全球每年新发病例达138.4万，约45.8万患者死于乳腺癌。据世界卫生组织国际癌症研究中心（IARC）统计，2008年全球女性乳腺癌新发病例达138万，占全部女性恶性肿瘤发病的22.9%；据统计，我国每年约有16.9万女性乳腺癌，是女性第二位最常见恶性肿瘤；我国女性乳腺癌死亡约4.5万，是女性最常见的恶性肿瘤死亡原因之一。

针对ER阳性乳腺癌，目前最受关注的是CDK4/6抑制剂。通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。

关于CDK4/6：

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（Cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）是细胞周期的关键调节因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的过渡中发挥了关键的作用。

CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。目前认为，CDK4/6抑制剂的作用是能够选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，从而阻断肿瘤细胞增殖。还会刺激免疫系统攻击和杀死癌细胞。

此外，当将这类药物与其它免疫疗法药物联合使用时，抗癌效果能够变得更强。患者需接受基因检测判定是否可以接受靶向药物治疗。全球各地官方批准的辉瑞公司的哌柏西利Ibrance和诺华公司的瑞博西林Kisqali用的比较多。

一、哌柏西利Palbociclib（Ibrance）

2015年02月03日，美国FDA批准辉瑞公司的哌柏西利Ibrance胶囊上市，与来曲唑联合用于雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的妇女晚期乳腺癌，是首个获批的细胞周期蛋白依赖激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，Ibrance哌柏西利的成功上市对CDKs抑制剂的研发具有里程碑意义。

Ibrance哌柏西利有125mg、100mg、75mg三种规格。Ibrance与食物同服，并与来曲唑联合用药，推荐的起始剂量为125mg，每日1次，连续服用21d，之后停药7d，一个疗程为28d；推荐根据个体安全性及耐受性中断治疗和/或减少剂量。

Ibrance哌柏西利在上市第一年全球销售额高达7.23亿美元，2016年销售额超过20亿美元，成为全球最畅销的乳腺癌药物，已成为辉瑞近年上市新药中最值得倚仗的力量。据经济分析师预测，2022年销售额可达到60亿美元。

Ibrance哌柏西利治疗最常见的不良事件为中性粒细胞减少。在II期随机临床试验中，接受Ibrance联合来曲唑治疗的患者中性粒细胞下降不良反应发生率为75%，3级和4级中性粒细胞下降分别达57%和5%。这使得医生有时不得不暂时终止治疗来处理这种不良反应。

答疑|哌柏西利有多少个版本？

二、瑞博西林Kisqali（Ribociclib）

2017年03月13日由诺华（Novartis）研发的口服靶向抗癌药Kisqali瑞博西林（前称LEE011）获FDA批准，Kisqali瑞博西林与芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性/HER2阴性绝经后妇女晚期转移乳腺癌。Kisqali瑞博西林是继辉瑞Ibrance之后全球第二个上市的CDK4/6抑制剂。

Kisqali为瑞博西林薄膜包衣片剂，规格为200mg。推荐剂量是每天口服600mg，随餐或空腹服用，连续服药21天，停药7天，28天为一个周期。

HER2阴性、HR阳性是绝经后乳腺癌患者的主要类型，约占60%，估计可达100亿美元的市场。据经济分析师预测，Kisqali瑞博西林将有可能成为下一个重磅药物。

KRYXANA(Ribociclib)瑞博西尼

三、玻玛西尼（Abemaciclib）

【英文药品名】Abemaciclib

【原研厂家名】礼来（Lilly）

【通用名】Abemaciclib LY2835219

2015年FDA给予礼来公司的Abemaciclib突破性药物，其适应证是HR阳性、HER2阴性的晚期或复发乳腺癌。2017年03月23日礼来公司宣布，其Abemaciclib的MONARCH2试验达到了无进展生存期（PFS）主要终点。该III期研究评价了Abemaciclib与氟维司群联用治疗既往接受内分泌疗法后病情复发或进展的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌女性患者。结果表明，与安慰剂加氟维司群的对照组相比，Abemaciclib加氟维司群在统计学上显著提高PFS。

不同于辉瑞和诺华产品可能会对中性粒细胞产生明显毒性而被迫采取三周治疗一周中断的给药策略，Abemaciclib的主要副作用集中于患者可能出现的严重疲劳，因此这意味着患者可以持续接受该药物的治疗。

Verzenio(Abemaciclib)阿贝西利

四、Trilaciclib/G1T38

【英文药品名】Trilaciclib

【原研厂家名】G1Therapeutics

【在研适应症】小细胞肺癌，乳腺癌

2017年04月13日，美国生物制药公司G1Therapeutics向美国证券交易委员会递交招股说明书，拟融资1.15亿美元开发其CDK4/6抑制剂。G1 Therapeutics已有两个CDK4/6抑制剂处于临床阶段：trilaciclib（静脉注射）和G1T38（口服）。Trilaciclib拟开发用于小细胞肺癌（Phase2）、三阴乳腺癌（Phase2），G1T38拟开发由于ER+/HER2-乳腺癌。G1认为其Trilaciclib是首创性的短效CDK4/6药物，优于现有CDK4/6疗法。可在接受化疗的患者中保护造血干/祖细胞和增强机体免疫功能，另外公司口服CDK4/6抑制剂G1T38有望成为“同类最优”，可与多个现有已批准疗法联用用于多种肿瘤的治疗。

总结与展望

CDK4/6抑制剂已取得极大进展，值得注意的是，对ER阳性乳腺癌患者，一线内分泌治疗可给部分患者带来较好的临床预后，且毒副反应较小，联合CDK4/6抑制剂提高疗效的同时，也增加了毒副反应及治疗成本，因此需谨慎权衡该药物带来的利弊。目前，预测CDK4/6抑制剂受益患者的主要生物标志物为ER，寻找潜在的生物标志物，将有助于实现个体化精准治疗。另外，CDK4/6突变与CDK4/6抑制剂的疗效与耐药的关系有待进一步研究。因此，对于该类药物的研究仍然有很长的路要走。