新药|圣诺迪(奥磷布韦)中国获批治疗成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染

2023年05月17日，中国国家药监局网站发布公告批准南京圣和药业股份有限公司申报的奥磷布韦片（商品名：圣诺迪）上市，该药适用于与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。

2021年6月，圣和药业在国际肝脏大会（ILC 2021）上公布了奥磷布韦片联合盐酸达拉他韦片治疗慢性丙型肝炎成人患者的疗效和安全性的开放性、多中心III期临床研究结果这是一项开放性、多中心III期临床研究，旨在确证奥磷布韦片联合盐酸达拉他韦片治疗12周对基因1、2、3和6型慢性丙型肝炎成人患者的疗效和安全性。试验采用单组目标值法设计，所有受试者均接受为期12周的奥磷布韦片600 mg QD联合盐酸达拉他韦片60 mg QD治疗。完成治疗的受试者在治疗结束后第4周和第12周接受随访。在治疗结束后第12周随访时HCV RNA < LLOQ的受试者，在治疗结束后第24周进行额外随访。研究的主要有效性终点为SVR12率，次要有效性终点包括SVR4率、SVR24率等。
本研究共326例受试者接受了试验药物给药，其中GT-1a 3例（0.9%）、GT-1b 166例（50.9%）、GT-2a 95例（29.1%）、GT-3a 16例（4.9%）、GT-3b 6例（1.8%）、GT-6a 34例（10.4%）、GT-6n 6例（1.8%）；在所有受试者中，共有41例（12.6%）合并有代偿性肝硬化，23例（7.1%）既往接受过干扰素方案治疗，且99.4%的受试者存在NS5A和/或NS5B相关位点基线耐药突变。所有受试者的HCV RNA平均基线水平大于6 Log10 IU/mL。试验结果显示，在治疗结束后第12周时，共有321例受试者获得了持续病毒学应答，SVR12率及95%置信区间为98.5%（96.5%,99.5%），疗效显著优于历史对照88%（P<0.0001）。在获得SVR12的321例受试者中，除1例受试者在治疗结束第24周失访外，其余受试者在治疗结束第24周均继续获得了持续病毒学应答。亚组分析结果显示，奥磷布韦联合盐酸达拉他韦的治疗方案在不同基因型的HCV患者中均表现出良好的治疗效果，其中在GT-1a、GT-2a、GT-3b患者中的SVR12率均达到了100%；在GT-1b、GT-3a、GT-6患者中的SVR12率也分别达到了98.8%、93.8%和95%。特别值得注意的是，对于目前最难治的GT-3患者（特别是GT3b患者），奥磷布韦联合盐酸达拉他韦的治疗方案表现出了比现有标准治疗（SOC）更高的持续病毒学应答率，具有更优秀的治疗效果。

在安全性方面，本研究期间未发生受试者死亡事件，仅发生1例导致受试者提前退出的不良事件。在治疗后出现的不良事件（TEAE）中，绝大多数为轻度或中度，仅有14例（4.3%）受试者发生了3级及以上的实验室检查异常，包括甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶升高、血钙降低、血钾降低、血小板计数降低。试验中未出现任何3级及以上的肝功能（ALT、AST、胆红素）异常情况。该研究结果表明，奥磷布韦联合盐酸达拉他韦的治疗方案具有较好的安全性。

奥磷布韦（Alfosbuvir，曾用名：和乐布韦片，SH229片）是HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶（为病毒复制所必需）抑制剂，是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的代谢产物（SH229M3），可被NS5B聚合酶嵌入HCV RNA中而终止复制。作为一款核苷类前体药物，奥磷布韦可通过肝脏代谢，转化为具有抗病毒活性的非天然核苷三磷酸。该非天然核苷三磷酸可以与丙肝病毒复制所需的NS5B聚合酶发生竞争性结合，“假扮”成病毒复制时需要的天然核苷三磷酸掺入到HCV RNA链中，形成错误的病毒RNA模板，导致病毒RNA链的延长提前终止，丙肝病毒的复制也因此被终止。