研究|洛拉替尼对ALK驱动的复发/难治性高危神经母细胞瘤患者安全有效

2023年04月03日（费城）由费城儿童医院(CHOP)、埃默里大学Winship 癌症研究所和神经母细胞瘤治疗新方法领导的国际研究小组在治疗神经母细胞瘤方面迈出了重要一步 ( NANT) Consortium 表明，靶向治疗洛拉替尼（Lorlatinib）在治疗高危神经母细胞瘤方面是安全有效的。

该发现今天发表在《自然医学》上, 导致了儿童肿瘤组 (COG) 3 期临床试验的重大修正，该试验将 lorlatinib 用于新诊断的 ALK 驱动的高风险神经母细胞瘤，以及与欧洲 3 期试验合作的计划修正案国际儿科肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤 (SIOPEN)。

一个重要的发现

2008 年，Mossé 博士及其同事发现间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因导致大多数罕见的遗传性神经母细胞瘤病例。从那时起，她和来自世界各地的同事研究了 ALK 基因的突变如何导致不同类型的非遗传性神经母细胞瘤。随后的研究表明，异常的 ALK 变化驱动了大约 20% 的新诊断的高危神经母细胞瘤，并且这一频率在复发患者中要高得多。

基于 Mossé 博士的发现，2009 年，COG 启动了一项针对神经母细胞瘤儿童的临床试验，该试验重新利用克唑替尼，这是一种 ALK 抑制剂，已被 FDA 批准用于治疗因 ALK 基因异常引起的肺癌亚型成人。这项关键的 1/2 期试验导致 FDA 批准克唑替尼用于患有复发/难治性ALK+ 间变性大细胞淋巴瘤的儿科患者和患有 ALK+ 不可切除/复发性炎性肌纤维母细胞瘤的儿科患者。

下一代治疗

然而，尽管克唑替尼在其他 ALK 驱动的癌症中表现出令人印象深刻的反应率，但 2 期 COG 试验的数据显示神经母细胞瘤儿童的反应率仅为 15% 左右，这强调了对下一代 ALK 抑制剂的需求更加有效。 

在筛选了大量抗 ALK 药物后，研究人员在临床前试验中发现，一种 ALK 和 ROS-1 抑制剂洛拉替尼（Lorlatinib）的效果优于克唑替尼。利用这些数据，研究人员能够在儿童、青少年和成人患有 ALK 驱动的难治性/复发性神经母细胞瘤的首次儿童 NANT 联盟 1 期试验中测试劳拉替尼的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

新方法显示出希望

在 1 期 NANT 试验中，研究人员发现单独或与化疗联合使用洛拉替尼（Lorlatinib）对患有复发/难治性 ALK 驱动的神经母细胞瘤的儿科、青少年和成人患者是安全且可耐受的。Lorlatinib 在携带三种神经母细胞瘤特异性热点 ALK 突变的所有年龄段患者中显示出临床活性，包括之前接受过其他 ALK 抑制剂治疗的患者。

大约 30% 的 18 岁以下患者对药物有反应，大约 67% 的 18 岁以上患者有反应。18 岁以下的患者对联合化疗有更好的反应，63% 的患者对联合治疗有反应。研究人员指出，与老年患者相比，仅接受劳拉替尼治疗的年轻患者——尤其是那些扩增了一种名为MYCN的致癌基因的患者——的反应较少。他们怀疑这可能反映了这些患者肿瘤内的异质性，并表明对于MYCN患者突变，单独使用劳拉替尼是不够的，但与化疗联合使用时很有希望。为患有 ALK 改变的患者子集迅速提前使用这种药物提供了一个机会来追踪这种疾病的关键驱动因素以防止复发。

洛拉替尼（Lorlatinib）在所有年龄段的安全性概况在范围和等级上与检查劳拉替尼在非小细胞肺癌中的研究报告的相似。使用劳拉替尼的神经母细胞瘤患者也经历了体重增加和循环脂质增加，但这些通过支持性护理和饮食管理是可以控制的。

除了美国和加拿大的 NANT 网站外，该研究还包括英国和法国的站点。

信息	来源
Researchers Show Lorlatinib is Safe and Effective for Patients with ALK-Driven Relapsed/Refractory High-Risk Neuroblastoma	https://www.prnewswire.com/news-releases/researchers-show-lorlatinib-is-safe-and-effective-for-patients-with-alk-driven-relapsedrefractory-high-risk-neuroblastoma-301787501.html
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