10种治疗侵袭性真菌病(IFD)的药物

本文作者: 2年前 (2023-03-05)

侵袭性真菌病(Invasive fungal disease, IFD)是指真菌侵入人体组织、血液,并在其中生 […]

侵袭性真菌病(Invasive fungal disease, IFD)是指真菌侵入人体组织、血液,并在其中生长繁殖导致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程。IFD是一种机会性感染,好发于免疫低下人群,尤其是血液系统肿瘤及造血干细胞移植(Hematopoietic cell transplantation, HCT),实体器官移植(尤其是肺移植)患者。

IFD主要以念珠菌(Candidiasis)为主;而随着氟康唑的广泛应用,曲霉菌(Aspergillus)比例逐渐升高,在某些人群中甚至是主要致病菌,近年来新的广谱三唑类药物的使用,使得一些少见类型真菌(如接合菌)在临床上开始越来越多。典型的系统性真菌感染包括4类:

  • 侵袭性念珠菌病(Invasive candidiasis disease, ICD,念珠菌血症(侵袭性念珠菌病的最常见形式)念珠菌病是由多种称为念珠菌的酵母菌引起的真菌感染,尤其是白色念珠菌。 最常见的念珠菌病是口腔、阴道(阴道酵母菌感染[link])或皮肤的浅表感染。
  • 侵袭性曲霉菌病(Invasive aspergillosis disease, IAD):最常见的感染菌种是烟曲霉(Aspergillus fumigatus)复合群,其他常见的致病复合群包括黄曲霉(A. flavus)、土曲霉(A. terreus)和黑曲霉(A. niger)。据报道,不常见菌种也可在高度免疫抑制患者中引发感染,如构巢曲霉(A. nidulans)、热焦曲霉(A. calidoustus)、lentulus曲霉(A. lentulus)以及许多其他菌种。侵袭性曲霉菌病的有效治疗措施包括优化预防、及时诊断和早期抗真菌治疗的策略,对部分病例还包括免疫调节和手术治疗。报道显示,侵袭性曲霉菌病作为新冠病毒(COVID-19)感染并发症出现的情况也越来越常见。
  • 侵袭性毛霉菌病 (Invasive mucormycosis disease, IMD) (接合菌病)免疫缺陷者出现的毛霉病多由呼吸道吸入感染引发,粒细胞缺乏症患者多表现为肺部毛霉病,糖尿病患者表现为鼻脑毛霉病;免疫功能正常患者多表现为皮肤及软组织感染。恶性肿瘤、实体器官移植及造血干细胞移植亦成为毛霉病的重要危险因素。毛霉病常见的致病菌主要为根霉属、毛霉属及横梗霉属。毛霉病病死率为40%~80%,早期诊断与及时治疗对于改善患者预后十分重要。
  • 侵袭性镰刀菌病(Invasive Fusarium disease, IFD)赛多孢霉病(Scedosporium disease)是两类有增加趋势的条件性丝状真菌感染。播散性镰刀菌感染可危及生命,90 d生存率为42%~44%。其危险因素在免疫缺陷患者中为实体器官移植和恶性肿瘤,在免疫正常者中为创伤和溺水,赛多孢霉对多种抗真菌药物不敏感,其病死率可达80%以上。

治疗药物

同时免疫调节,降低免疫抑制水平,可联合集落刺激因子【粒细胞集落刺激因子(Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF)】G-CSF临床预防白细胞减少可能潜在的感染并发症等。目前市场上已经上市的G-CSF药物有:

  1. 非格司亭(Filgrastim)
  2. 培非格司亭(Pegfilgrastim)
  3. 利培非格司(Lipegfilgrastim)
  4. Eflapegrastim

针对真菌的单药治疗及联合治疗药物,如下:

棘白菌素类(Echinocandins)

棘白菌素类是第1类作用于真菌细胞壁的抗真菌药, 棘白菌素类是在新型抗生素筛选项目中,发现的具有抗真菌活性的发酵代谢产物。 棘白霉素类药物用于治疗或者预防严重的侵袭性曲霉病和念珠菌感染。棘白霉素类药物包括:

  • 1、阿尼芬净(anidulafungin)
  • 2、卡泊芬净(Caspofungin)
  • 3、米卡芬净(Micafungin)

上述3种药物皆会引起一过性、无症状血清转氨酶升高,也有用药期间个例急性肝损伤病例,但尚未确定棘白霉素类药物会引起临床症状明显的药物性肝损伤。

4、Rezafungin(rezafungin for injection)

瑞扎芬净(rezafungin)是一种创新、一周一次的棘球白素(echinocandin),用以治疗与避免严重性的真菌感染,作为一线疗法治疗念珠菌血症和/或侵袭性念珠菌病。

5、伏立康唑(Voriconazole)

伏立康唑(三唑类)属第2代合成氟康唑衍生物,是对各种酵母菌和丝状真菌具广谱活性的三唑类抗真菌药物,对曲霉属真菌有杀菌作用。目前已成为侵入性曲霉病的一线治疗药物,同时也是血液系统疾病、免疫功能低下、器官移植患者经验治疗和预防用药的首选。

6、艾沙康唑(Isavuconazole)

艾沙康唑(三唑类)是一种静脉内 (iv) 和口服唑类抗真菌药,艾沙康唑被批准用于治疗患有侵袭性曲霉菌病的成年患者和治疗两性霉素 B 不适合的成年毛霉菌病患者。

7、泊沙康唑(Posaconazole)

泊沙康唑(三唑类)作为第二代三唑类抗真菌药物,抗菌谱广泛,既包括常见的念珠菌、隐球菌、曲霉,也包含毛霉、球孢子菌、镰刀菌、多育赛多孢子菌等罕见真菌。2013年泊沙康唑口服混悬液在中国正式上市。

8、伊曲康唑(Itraconazole)

伊曲康唑(三唑类)是三唑类衍生物,具有广谱抗真菌活性。这些真菌包括: 皮肤癣菌 (毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌) 、酵母菌 (念珠菌属包括白念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌;新生隐球菌;马拉色菌属;毛孢子菌属;地霉属) 、曲霉属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色霉属、枝孢霉属、皮炎芽生菌、波氏假性阿利什霉、马内菲青霉以及其它多种酵母茵和真菌。 克柔念珠菌、光滑念珠菌和热带念珠菌通常为敏感性最低的念珠菌株。

9、米替福新(miltefosine)

米替福新(miltefosine) 是一种烷基溶血磷脂类似物药物,具有体外抗利什曼原虫前体期和无体期的活性。2021年11月08日(美国奥兰多)Profounda公司宣布Impavido(Miltefosine)米替福新 获得美国食品药品监督管理局(FDA)的孤儿药指定批准,将 米替福新(Miltefosine)用于治疗侵袭性念珠菌病(Invasive Candidiasis)。

10、两性霉素B(Amphotericin B)

两性霉素B(去氧胆酸复合物 或 脂类制剂)脂质体适用于系统性真菌治疗。对传统两性霉素B的治疗无反应或者因为肾功能损害无法耐受的曲霉属、念珠菌属和/或隐球菌属感染患者;以及用于内脏利什曼病的治疗。

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