2022年04月29日(新泽西州肯尼尔沃思) 默克（在美国和加拿大以外被称为 MSD）宣布，欧盟委员会已批准默克公司的抗 PD-1 疗法 KEYTRUDA 作为单药疗法，用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（ dMMR) 成人肿瘤： 既往基于氟嘧啶的联合治疗后不可切除或转移性结直肠癌；晚期或复发性子宫内膜癌，在任何环境中接受含铂治疗之前或之后出现疾病进展，并且不适合根治性手术或放射治疗；不可切除或转移性胃癌、小肠癌或胆管癌，在至少一种既往治疗中或之后出现疾病进展。
这是基于 MSI-H/dMMR 生物标志物的 KEYTRUDA 在欧洲的第二次批准。该批准允许 KEYTRUDA 单一疗法在所有 27 个欧盟（EU）成员国以及冰岛、列支敦士登、挪威和北爱尔兰上市。
该批准基于来自 KEYNOTE-164 ( NCT02460198 ) 和 KEYNOTE-158 ( NCT02628067 ) 的数据)，多中心、非随机、开放标签的 2 期试验评估 KEYTRUDA 在晚期 MSI-H 或 dMMR 实体瘤患者中的作用。KEYNOTE-164 试验招募了 124 名不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 结直肠癌患者，这些患者在先前基于氟嘧啶的治疗与伊立替康和/或奥沙利铂联合治疗后进展。KEYNOTE-158 试验招募了 355 名患有不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 实体瘤的患者，包括子宫内膜癌、胃癌、小肠癌或胆管癌。微卫星不稳定性或 MMR 肿瘤状态分别通过前瞻性使用聚合酶链反应或免疫组织化学来确定。患者每三周接受一次 KEYTRUDA 200 mg 静脉注射，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。具有疾病进展初步证据的临床稳定患者被允许继续治疗，直至确认疾病进展。没有疾病进展的患者被治疗长达 24 个月（长达 35 个周期）。试验的主要疗效结果测量是客观反应率 (ORR)，由使用 RECIST v1.1 的盲法独立中央审查评估。试验的次要疗效结果指标包括反应持续时间 (DOR)、无进展生存期和总生存期。试验的主要疗效结果测量是客观反应率 (ORR)，由使用 RECIST v1.1 的盲法独立中央审查评估。试验的次要疗效结果指标包括反应持续时间 (DOR)、无进展生存期和总生存期。试验的主要疗效结果测量是客观反应率 (ORR)，由使用 RECIST v1.1 的盲法独立中央审查评估。试验的次要疗效结果指标包括反应持续时间 (DOR)、无进展生存期和总生存期。
KEYNOTE-164 和 KEYNOTE-158 试验的疗效结果总结如下。对于以下患者：
- 结直肠癌 (n=124)，ORR 为 34% (95% CI, 25.6-42.9)，包括 10% 的完全缓解 (CR) 率和 24% 的部分缓解 (PR) 率，中位随访启动时间为 37.3 个月（范围，0.1 至 65.2）。未达到中位 DOR（范围，4.4 至 58.5+ 个月），在有反应的患者中，92% 的反应持续至少三年。
- 子宫内膜癌 (n=83)，ORR 为 51% (95% CI, 39.4-61.8)，其中 CR 率为 16%，PR 率为 35%，中位随访时间为 21.9 个月（范围, 1.5 到 64.0)。未达到中位 DOR（范围，2.9 至 60.4+ 个月），在有反应的患者中，85% 的反应持续至少一年，60% 的反应持续至少三年。
- 胃癌（n=51），ORR 为 37%（95% CI，24.1-51.9），其中 CR 率为 14%，PR 率为 24%，中位随访时间为 13.9 个月（范围, 1.1 至 66.9)。未达到中位 DOR（范围，6.2 至 63.0+ 个月），在有反应的患者中，90% 的反应持续至少一年，81% 的反应持续至少三年。
- 小肠癌（n=27），ORR 为 56%（95% CI，35.3-74.5），其中 CR 率为 15%，PR 率为 41%，中位随访时间为 29.1 个月（范围，4.2 到 67.7）。未达到中位 DOR（范围，3.7+ 至 57.3+ 个月），在有反应的患者中，93% 的反应持续至少一年，73% 的反应持续至少三年。
- 胆道癌（n=22），ORR 为 41%（95% CI，20.7-63.6），其中 CR 率为 14%，PR 率为 27%，中位随访时间为 19.4 个月（范围, 1.1 至 60.8)。中位 DOR 为 30.6 个月（范围，6.2 至 46.0+），在有反应的患者中，89% 的反应持续至少一年，42% 的反应持续至少三年。
KEYTRUDA 作为单一疗法的安全性已在 7,148 名晚期黑色素瘤、切除的 III 期黑色素瘤（辅助治疗）、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、子宫内膜癌患者中进行了评估、胃癌、小肠癌、胆道癌、胰腺癌或肾细胞癌的辅助治疗，分四剂（每三周 2 毫克/千克体重 [bw]、每三周 200 毫克或每两到三周 10 毫克/千克体重）在临床研究中。在这个患者群体中，KEYTRUDA 最常见的不良反应是疲劳（31%）、腹泻（22%）和恶心（21%）。KEYTRUDA 单药治疗报告的大多数不良反应为 1 级或 2 级严重程度。最严重的不良反应为免疫相关不良反应和严重输液相关反应。在辅助环境中，KEYTRUDA 单药治疗的免疫相关不良反应发生率为 36.1% 和 3-5 级为 8.9%（n = 1,480），所有级别为 24.2%，KEYTRUDA 3-5 级为 6.4%转移性环境中的单一疗法（n = 5,375）。在辅助治疗中未发现新的免疫相关不良反应。
高微卫星不稳定性 (MSI-H) 和缺陷错配修复 (dMMR)
微卫星不稳定性 (MSI) 和缺陷错配修复 (dMMR) 是已在许多不同类型的癌症中发现的生物标志物，可以是遗传性的或随机的。MSI 是发生在某些细胞（例如癌细胞）的 DNA 中的变化，其中微卫星中重复 DNA 碱基的数量（这是一个短的、重复的 DNA 序列）与微卫星出现时的不同。遗传。dMMR 描述了在某些基因中发生突变的细胞，这些突变涉及纠正 DNA 在分裂时复制到细胞中时所犯的错误。当细胞在分裂过程中无法修复错误时，可能会出现高水平的 MSI (MSI-H) 和 dMMR。
KEYTRUDA ® (pembrolizumab) 注射液 是一种抗程序性死亡受体-1 (PD-1) 疗法，通过提高人体免疫系统帮助检测和对抗肿瘤细胞的能力而发挥作用。KEYTRUDA 是一种人源化单克隆抗体，可阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的 T 淋巴细胞。
默克拥有业内最大的免疫肿瘤临床研究项目。目前有超过 1,700 项试验研究 KEYTRUDA 在各种癌症和治疗环境中的应用。KEYTRUDA 临床项目旨在了解 KEYTRUDA 在癌症中的作用以及可能预测患者从 KEYTRUDA 治疗中受益的可能性的因素，包括探索几种不同的生物标志物。
| 信息 | 来源 |
| European Commission Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Patients With Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Deficient Mismatch Repair (dMMR) Tumors in Five Different Types of Cancer | https://www.businesswire.com/news/home/20220429005145/en/ |
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