新药|耐立克(奥雷巴替尼)中国获批治疗TKI耐药T315I突变的慢性髓细胞白血病(CML)

2021年11月25日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准耐立克（奥雷巴替尼）上市，用于治疗TKI耐药后并伴有T315I突变的慢性期或加速期的成年慢性髓细胞白血病（CML）患者。

亚盛医药宣布的数据显示：截至2020年8月25日，奥雷巴替尼在CML-CP患者研究（HQP1351-CC201）中的中位随访时间13.0个月（范围：7.2- 16.3）。31例血液学反应可评估受试者中，31例（100%）获得完全血液学反应（CHR）；41例细胞遗传学可评估受试者中，31例（75.6%）获得主要细胞遗传学反应（MCyR），包括28例（68.3%）完全细胞遗传学反应（CCyR）和3例（7.3%）部分细胞遗传学反应（PCyR）；41例分子学反应可评估的受试者中，23例（56.1%）获得主要分子学反应（MMR）。12个月无进展生存（PFS）率为85.7%（95% CI：[63.6% – 94.9%]），总体生存（OS）率为100%（95% CI：[100.0% -100.0%]）。

截至2020年7月27日，奥雷巴替尼在CML-AP患者研究（HQP1351-CC202）中的中位随访时间14.3个月（范围：6.6-15.2）。17例可评估的受试者中，12例（70.6%）获得主要血液学反应（MaHR），包括11例（64.7%）完全血液学反应（CHR）和1例（5.9%）无白血病证据（NEL）。17例可评估受试者中，8例（47.1%）获得主要细胞遗传学反应（MCyR），包括8例（47.1%）完全细胞遗传学反应（CCyR）。17例可评估的受试者中，7例（41.2%）获得主要分子学反应（MMR）。12个月的PFS率为73.3%（95% CI：[43.3% – 89.1%]）。12个月OS为88.2%（95% CI：[60.6% -96.9%]）。

安全性方面，根据亚盛医药披露的入选2021ASH年会的摘要数据，在CML-CP患者中最常见的3级/4级治疗相关不良反应（TRAE）是血小板减少（48.8%)，没有治疗相关性死亡发生。同样，在CML-AP患者中最常见的也是3级/4级TRAE是血小板减少（56.5%）。Asciminib在血小板减少之外，还存在更高级别（3级或4级）的高血压、超敏反应等不良事件。总的来说，这两种药物也存在一定的安全性差异，能够满足不同的患者需求。

奥雷巴替尼（Olverembatinib）是小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂（BCR-ABL TKI），可有效抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶野生型及多种突变型的活性，可抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶及下游蛋白STAT5和Crkl的磷酸化，阻断下游通路活化，诱导Bcr-Abl阳性、Bcr-Abl T315I突变型细胞株的细胞周期阻滞和调亡。Bcr-Abl融合基因是慢性髓细胞白血病发病机制的必要条件，高达95%的病例存在9号和22号染色体易位造成的Bcr-Abl融合基因，导致酪氨酸激酶的组成性激活，从而导致不受控制的细胞增殖。Bcr-Abl激酶区突变是CML患者获得性耐药的重要机制之一，其中，占比近1/4的T315I突变是常见和“守门”耐药突变类型。