新药|双洛平(西格列他钠)中国获批改善成人2型糖尿病的血糖控制

2021年10月19日，中国国家药监局（NMPA）最新公示，微芯生物1类新药西格列他钠（商品名：双洛平/ Bilessglu）已获批上市，单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。这是微芯生物自主设计、合成、筛选和开发的新一代胰岛素增敏剂类候选药物，也是继西达本胺之后。

2021年7月，微芯生物发布新闻稿称，《科学通报》（Science Bulletin）期刊发表了两项确证性3期临床试验结果，这也是全球首个PPAR全激动剂用于治疗T2DM的3期临床试验报道。这两项研究分别由两位中国临床专家纪立农教授和贾伟平教授牵头，旨在比较西格列他钠两个剂量（32 mg和48 mg）分别与安慰剂或对照药（西格列汀100 mg）在治疗24周后的综合疗效及安全性。

两项3期试验综合结果表明，患者经西格列他钠治疗24周后，糖化血红蛋白（HbA1c）绝对值较治疗前降低1.32%~1.52%，两个剂量均显示出具有持续和有临床意义的血糖控制作用。该试验主要疗效终点指标与安慰剂对比呈优效，与对照药对比呈非劣效。在有效控制HbA1c同时，西格列他钠两个剂量组在空腹血糖、胰岛素抵抗指数、餐后2小时血糖、游离脂肪酸、甘油三酯等一系列次要疗效终点指标中，均显示出优于对照药的疗效趋势。

在安全性方面，与安慰剂和对照组相比，西格列他钠两个剂量组在不良事件总体发生率和程度分级上均基本一致。两项试验中观察到西格列他钠治疗组出现较低频率的与PPARγ激活相关的副作用，如水肿事件和体重增加，但均明显低于TZD类药物的报道情况。

就该两项3期临床结果及意义，Science Bulletin期刊同期还刊登了美国德州大学糖尿病中心主任DeFronzo教授的评论文章。他指出，西格列他钠在化学结构上与TZD类药物不同，在功能上它对PPAR三个受体亚型具有平衡的激动活性，在有效和持续控制血糖的同时，明确显示出了它在改善胰岛素抵抗和降低甘油三酯、游离脂肪酸的作用。DeFronzo教授还评论道，西格列他钠显著降低谷草转氨酶和谷丙转氨酶，提示它在非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝病（NASH/NAFLD）治疗上的潜在前景。

双洛平（西格列他钠）Bilessglu（Chiglitazar Sodium，Carfloglitazar）属于化学结构完全不同于噻唑烷二酮类（Thiazolidinedione, TZD）的构型限制型过氧化物酶增殖体激活受体全激动剂（Configuration-restricted PPAR pan agonist，PPAR全激动剂），可适度平衡激活PPARα、γ和δ三个受体亚型，更有效地抑制由肥胖及炎症因子激活的CDK5对PPARγ的磷酸化，从而选择性地改变一系列与胰岛素增敏相关基因的表达。