2021年08月13日（美国东部时间），美国FDA宣布批准默沙东的 Belzutifan（Welireg）获批用于无需立即手术的希佩尔·林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征）相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤（pNET）。
- WELIREG是目前第1个也是唯一1个被批准用于VHL疾病患者全身治疗的药物
本次批准是基于一项正在进行的开放标签 II 期临床试验 004 研究（ClinicalTrials.gov 登记号：NCT03401788）。这项研究入组了 61 名具有至少 1 处可测量肾脏实体瘤病灶的 VHL 相关 RCC 患者，入组患者还包括中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤（pNET）在内的其他 VHL 相关肿瘤患者。这些患者每天接受一次 120 mg 的 belzutifan，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
试验的主要疗效终点是独立审查委员会基于 RECIST v1.1 评估的 ORR ，其他疗效终点包括 DoR 和 TTR。根据 FDA 官网，在该项试验中，VHL 相关 RCC 患者的 ORR 为 49%（95% CI：36, 62）。所有有响应的 VHL-RCC 患者从治疗开始至少随访 18 个月，未达到中位 DoR；56% 的应答者的 DoR ≥ 12 个月，中位 TTR 为 8 个月。
在患有其他 VHL 相关非 RCC 肿瘤的患者中，24 名具有可测量 CNS 血管母细胞瘤的患者 ORR 为 63%，12 名可测量 pNET 患者的 ORR 为 83%。未达到中位 DoR，73% 和 50% 的患者对 CNS 血管母细胞瘤和 pNET 的反应持续时间≥12 个月，
安全性方面，≥ 20% 接受 belzutifan 治疗的患者报告的最常见不良反应，包括实验室异常，是血红蛋白降低、贫血、疲劳、肌酐升高、头痛、头晕、葡萄糖升高和恶心。90% 的患者出现贫血，7% 的患者出现 3 级贫血，1.6% 的患者发生缺氧。
Welireg（Belzutifan）研发代码MK-6482，原名PT2977，是一款 First-in-class HIF-2α 抑制剂。最初由Petolon Therapeutics开发，2019年5月默沙东收购了Petolon Therapeutics公司。HIF 即缺氧诱导因子，是肾细胞癌中的关键致癌驱动因子。作为一款 HIF-2α 抑制剂，belzutifan通过阻断 HIF-2α 和 HIF-1β 的异二聚体化，来阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成，从而实现抗癌疗效。Belzutifan 曾被获 FDA 多项认可，包括治疗 VHL 相关肾细胞癌的孤儿药资格认定和突破性疗法认定。
希佩尔·林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征）又称VHL病，或译为希佩尔·林道病，林岛综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，是VHL抑癌基因突变所致常染色体显性遗传病（OMIM 193300），表现为多器官肿瘤综合征，包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾细胞癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、内耳淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等病变。
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