毛霉菌病(Mucormycosis)以前称为接合霉菌病(zygomycosis),又称黑霉病,是由毛霉真菌感染引起的病症。
毛霉菌病有5种主要的临床形式:
- 鼻脑毛霉菌病:是糖尿病患者和肾移植患者最常见的形式。它也发生在中性粒细胞减少的癌症患者和造血干细胞移植或实体器官移植受者中。
- 肺毛霉菌病:通常发生在血液系统恶性肿瘤或严重中性粒细胞减少症的患者中。
- 皮肤毛霉菌病:原发性的或继发性。原发感染通常发生在人与环境中的真菌孢子接触,或真菌通过割伤、刮伤或烧伤进入皮肤后,最常见于烧伤或其他形式的局部皮肤外伤的患者,也可能发生在未受到免疫抑制的患者中。
- 胃肠道毛霉菌病:比其他临床形式少见,据信是由于摄入微生物所致。通常发生在营养不良的患者或早产儿身上。
- 播散性毛霉菌病:可继发于上述任何形式的毛霉菌病之后,但通常见于中性粒细胞减少的肺部感染患者。最常见的传播部位是大脑,但脾脏、心脏、皮肤和其他器官也可能受到影响。
其中,鼻脑和肺部感染是最常见的。HIV、糖尿病、白血病、移植手术等病症造成的免疫力降低的患者,在医院院内时,由于呼吸系统直接吸入含有毛霉菌的空气,尤其容易感染导致鼻脑毛霉菌病(Cerebral Mucormycosis)和肺毛霉菌病(Pulmonary Mucormycosis)。
阻断空气感染:如果患者所在医院有鼻脑和肺部毛霉病发病案例,应注意:医院内空气过滤和消毒的新风系统是否有配置和及时清洁?呼吸机和氧气机是否共用和及时清洁?建议患者自购家用制氧机和过滤面罩(某宝即有)减少呼吸医院内空气的机率,减少医院院内感染。
治疗药物
改善免疫力:所有院内环境都有毛霉菌病的多种诱发因素,尤其是白血病和中性粒细胞减少症的患者面临的肺毛霉菌病风险很高。真实世界的案例表明,一些鼻脑毛霉菌病和肺毛霉菌病患者,临床表现的改善与中性粒细胞恢复密切相关,接受高累积剂量的粒细胞集落刺激因子 (Granulocyte Colony Stimulating Factor,G-CSF) 治疗,治疗结束时患者均存活。
G-CSF临床主要用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征、预防白细胞减少可能潜在的感染并发症等。目前市场上已经上市的G-CSF药物有:
- 1、非格司亭(Filgrastim)
- 2、培非格司亭(Pegfilgrastim)
- 3、利培非格司(Lipegfilgrastim)
在中国,比较常见的G-CSF药物是非格司亭(Filgrastim),非格司亭是应用重组DNA技术生产的甲硫氨酸人粒细胞集落刺激因子(G-CSF),通过刺激身体来增加中性粒细胞的产生。定期使用外源性粒细胞集落刺激因子(非格司亭)可改善中性粒细胞计数和免疫功能。
非格司亭由安进公司(Amgen)和日本协和发酵麒麟株式会社(Kyawa Hakko Kirin)共同研发,已经过专利期,目前有多种仿制通用版的生物类似药。
- 1991年2月20日,非格司亭获得美国FDA批准上市,商品名为Neupogen。
- 1991年10月4日,非格司亭获得日本PMDA批准上市,商品名为Gran。
非格司亭常见的仿制药通用版生物类似药有:
- 以色列梯瓦公司(Teva)Granix (tbo-filgrastim)
- 德国山德士公司(Sandoz)Zarxio (filgrastim sndz)
- 美国辉瑞公司(Pfizer)Nivestym(filgrastim-aafi)
- 印度迈兰公司(Mylan)Fulphila(pegfilgrastim-jmdb)
- 中国恒瑞公司 艾多(硫培非格司亭)
两性霉素B的脂质体,可降低毒性两性霉素B,并增加两性霉素B的防治效果,通过静脉输注给药,由美国吉德利开发,商品名AmBisome/安必素,用于患有深部真菌感染的患者。
两性霉素 B 的脂质制剂通常用作毛霉菌病的一线治疗。
与两性霉素B有协同作用的药物:
- 5、氟胞嘧啶(Flucytosine,5-FC)
- 6、利福平(RIFAMPICIN /Rifampin)
- 7、四环素类抗生素(Tetracyclines)
5、氟胞嘧啶(Flucytosine,5-FC)
氟胞嘧啶为水溶性核苷酸类似物,对隐球菌属和念珠菌属等具有较高抗菌活性,对着色真菌、少数曲霉属有一定抗菌活性。由于对氟胞嘧啶原发耐药或继发耐药很普遍,因此临床上氟胞嘧啶通常与两性霉素B合用。
6、利福平(RIFAMPICIN /Rifampin)
广谱抗生素药物,对结核杆菌有较强抗菌作用,对革兰氏阳性或阴性细菌、病毒等也有疗效。 与其他抗结核药合用起协同作用,并延缓耐药菌株产生。主要用于治疗结核病、脑膜炎和金黄色葡萄球菌感染。
7、四环素类抗生素(Tetracyclines)
四环素族的广谱抗生素,包括:
- 金霉素(chlortetracycline)
- 土霉素(oxytetracycline)
- 四环素(tetracycline)
- 多西环素(doxycycline)别名强力霉素
- 及其他合成四环素族的衍生物,等
比较新的一线治疗药物:
泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物,三唑类抗真菌药物。亦适用于13岁以上因重度免疫缺陷而导致这些感染风险增加的患者。这些患者包括接受造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。
艾沙康唑(Isavuconazole)一种新颖的抗真菌药,商品品牌名为Cresemba,由生物制药公司巴塞利亚药业公司开发,在美国和欧盟被批准用于治疗成人侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉菌病。在免疫力低下患者中,比如晚期 HIV 艾滋病和癌症患者,这两种严重感染会带来更差的预后和更高的死亡率。
美国辉瑞公司与巴塞利亚公司达成协议,获得在欧洲 ( 北欧国家除外 ) 的 CRESEMBA (艾沙康唑 ) 独家商品化权利,包括:
- 奥地利、法国、德国、意大利、西班牙和英国市场的商业化
- 在中国和十六个亚太地区国家独家研发和销售 CRESEMBA(不含日本)
注意
体外抗真菌药敏研究结果显示,毛霉菌对伏立康唑(Voriconazole)、氟康唑(Fluconazole)耐药。并且有一些证据表明预先接触伏立康唑可能与某些患者毛霉菌病的发病率增加有关。